Phản ứng thuốc với chứng tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân (DRESS), còn được gọi là hội chứng quá mẫn do thuốc, là phản ứng có hại nghiêm trọng trên da qua trung gian tế bào T, đặc trưng bởi phát ban, sốt, tổn thương các cơ quan nội tạng và các triệu chứng toàn thân sau khi sử dụng một số loại thuốc trong thời gian dài.
DRESS xảy ra ở khoảng 1/1.000 đến 1/10.000 bệnh nhân dùng thuốc, tùy thuộc vào loại thuốc gây dị ứng. Phần lớn các trường hợp DRESS do năm loại thuốc gây ra, theo thứ tự giảm dần về tỷ lệ mắc: allopurinol, vancomycin, lamotrigine, carbamazepine và trimethopridine-sulfamethoxazole. Mặc dù DRESS tương đối hiếm gặp, nhưng nó chiếm tới 23% các phản ứng thuốc trên da ở bệnh nhân nằm viện. Các triệu chứng báo trước của DRESS (phản ứng thuốc với tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân) bao gồm sốt, khó chịu toàn thân, đau họng, khó nuốt, ngứa, nóng rát da hoặc kết hợp các triệu chứng trên. Sau giai đoạn này, bệnh nhân thường phát ban giống sởi bắt đầu ở thân và mặt và dần dần lan rộng, cuối cùng bao phủ hơn 50% diện tích da trên cơ thể. Phù mặt là một trong những đặc điểm đặc trưng của DRESS và có thể làm trầm trọng thêm hoặc dẫn đến nếp nhăn mới ở dái tai, giúp phân biệt DRESS với phát ban do thuốc không biến chứng giống bệnh sởi.
Bệnh nhân mắc hội chứng DRESS có thể biểu hiện nhiều loại tổn thương, bao gồm nổi mề đay, chàm, thay đổi dạng liken, viêm da tróc vảy, ban đỏ, tổn thương hình bia bắn, ban xuất huyết, mụn nước, mụn mủ, hoặc kết hợp các loại này. Nhiều tổn thương da có thể xuất hiện trên cùng một bệnh nhân cùng một lúc hoặc thay đổi khi bệnh tiến triển. Ở những bệnh nhân có làn da sẫm màu, ban đỏ giai đoạn đầu có thể không dễ nhận thấy, vì vậy cần kiểm tra cẩn thận trong điều kiện ánh sáng tốt. Mụn mủ thường xuất hiện ở vùng mặt, cổ và ngực.
Trong một nghiên cứu tiền cứu và đã được xác nhận của Cơ quan Đăng ký Châu Âu về Phản ứng Có hại Nghiêm trọng trên Da (RegiSCAR), 56% bệnh nhân mắc DRESS bị viêm niêm mạc và trợt nhẹ, với 15% bệnh nhân bị viêm niêm mạc ở nhiều vị trí, phổ biến nhất là vùng hầu họng. Trong nghiên cứu RegiSCAR, phần lớn bệnh nhân mắc DRESS bị phì đại hạch bạch huyết toàn thân, và ở một số bệnh nhân, tình trạng phì đại hạch bạch huyết thậm chí xuất hiện trước các triệu chứng da. Phát ban thường kéo dài hơn hai tuần và có thời gian phục hồi lâu hơn, khi biểu hiện chính là bong tróc bề mặt. Ngoài ra, mặc dù cực kỳ hiếm gặp, nhưng có một số ít bệnh nhân mắc DRESS có thể không kèm theo phát ban hoặc tăng bạch cầu ái toan.
Tổn thương toàn thân của DRESS thường liên quan đến hệ thống máu, gan, thận, phổi và tim, nhưng hầu hết mọi hệ thống cơ quan (bao gồm hệ nội tiết, tiêu hóa, thần kinh, mắt và thấp khớp) đều có thể bị ảnh hưởng. Trong nghiên cứu RegiSCAR, 36% bệnh nhân có ít nhất một cơ quan ngoài da bị ảnh hưởng, và 56% có hai hoặc nhiều cơ quan bị ảnh hưởng. Tăng lympho bào không điển hình là bất thường về huyết học phổ biến nhất và sớm nhất, trong khi tăng bạch cầu ái toan thường xảy ra ở giai đoạn sau của bệnh và có thể kéo dài.
Sau da, gan là cơ quan đặc thường bị ảnh hưởng nhất. Nồng độ men gan tăng cao có thể xảy ra trước khi phát ban, thường ở mức độ nhẹ hơn, nhưng đôi khi có thể lên tới gấp 10 lần giới hạn trên của mức bình thường. Loại tổn thương gan phổ biến nhất là ứ mật, tiếp theo là ứ mật hỗn hợp và tổn thương tế bào gan. Trong một số ít trường hợp, suy gan cấp có thể nghiêm trọng đến mức cần ghép gan. Trong trường hợp DRESS kèm theo suy gan, nhóm thuốc gây bệnh phổ biến nhất là kháng sinh. Một tổng quan hệ thống đã phân tích 71 bệnh nhân (67 người lớn và 4 trẻ em) bị di chứng thận liên quan đến DRES. Mặc dù hầu hết bệnh nhân đều bị tổn thương gan đồng thời, nhưng cứ 5 bệnh nhân thì có 1 người chỉ bị tổn thương thận đơn độc. Kháng sinh là thuốc phổ biến nhất liên quan đến tổn thương thận ở bệnh nhân DRESS, với vancomycin gây ra 13% tổn thương thận, tiếp theo là allopurinol và thuốc chống co giật. Tổn thương thận cấp được đặc trưng bởi tăng nồng độ creatinin huyết thanh hoặc giảm tốc độ lọc cầu thận, và một số trường hợp kèm theo protein niệu, thiểu niệu, tiểu máu hoặc cả ba. Ngoài ra, có thể chỉ có tiểu máu hoặc protein niệu riêng lẻ, hoặc thậm chí không có nước tiểu. 30% bệnh nhân bị ảnh hưởng (21/71) đã được điều trị thay thế thận và trong khi nhiều bệnh nhân phục hồi chức năng thận, vẫn chưa rõ liệu có di chứng lâu dài hay không. Tổn thương phổi, đặc trưng bởi khó thở, ho khan hoặc cả hai, đã được báo cáo ở 32% bệnh nhân DRESS. Các bất thường về phổi phổ biến nhất trong kiểm tra hình ảnh bao gồm thâm nhiễm kẽ, hội chứng suy hô hấp cấp tính và tràn dịch màng phổi. Các biến chứng bao gồm viêm phổi kẽ cấp tính, viêm phổi kẽ lymphocytic và viêm màng phổi. Vì DRESS phổi thường bị chẩn đoán nhầm là viêm phổi, nên việc chẩn đoán đòi hỏi phải hết sức cảnh giác. Hầu hết các trường hợp có tổn thương phổi đều đi kèm với rối loạn chức năng cơ quan đặc khác. Trong một tổng quan hệ thống khác, có tới 21% bệnh nhân DRESS bị viêm cơ tim. Viêm cơ tim có thể bị trì hoãn trong nhiều tháng sau khi các triệu chứng khác của DRESS giảm bớt hoặc thậm chí vẫn tồn tại. Các loại viêm cơ tim bao gồm từ viêm cơ tim tăng bạch cầu ái toan cấp tính (thoái lui khi điều trị ức chế miễn dịch ngắn hạn) đến viêm cơ tim tăng bạch cầu ái toan hoại tử cấp tính (tỷ lệ tử vong trên 50% và thời gian sống trung bình chỉ từ 3 đến 4 ngày). Bệnh nhân viêm cơ tim thường có biểu hiện khó thở, đau ngực, nhịp tim nhanh và hạ huyết áp, kèm theo tăng men cơ tim, thay đổi điện tâm đồ và các bất thường trên siêu âm (như tràn dịch màng ngoài tim, rối loạn chức năng tâm thu, phì đại vách liên thất và suy hai thất). Chụp cộng hưởng từ tim có thể phát hiện các tổn thương nội mạc tử cung, nhưng chẩn đoán xác định thường cần sinh thiết nội mạc tử cung. Tổn thương phổi và cơ tim ít gặp hơn trong hội chứng DRESS, và minocycline là một trong những tác nhân gây bệnh phổ biến nhất.
Hệ thống chấm điểm RegiSCAR của Châu Âu đã được xác nhận và được sử dụng rộng rãi để chẩn đoán DRESS (Bảng 2). Hệ thống chấm điểm dựa trên bảy đặc điểm: nhiệt độ cơ thể trung tâm trên 38,5°C; Hạch bạch huyết sưng to ở ít nhất hai vị trí; Tăng bạch cầu ái toan; Tăng lympho bào không điển hình; Phát ban (phủ trên 50% diện tích bề mặt cơ thể, biểu hiện hình thái đặc trưng hoặc kết quả mô học phù hợp với tình trạng quá mẫn thuốc); Tổn thương các cơ quan ngoài da; Và thời gian thuyên giảm kéo dài (hơn 15 ngày).
Điểm số dao động từ -4 đến 9, và mức độ chắc chắn chẩn đoán có thể được chia thành bốn mức: điểm dưới 2 biểu thị không có bệnh, từ 2 đến 3 biểu thị có khả năng mắc bệnh, từ 4 đến 5 biểu thị rất có khả năng mắc bệnh, và trên 5 biểu thị chẩn đoán DRESS. Điểm số RegiSCAR đặc biệt hữu ích cho việc xác nhận hồi cứu các trường hợp có thể mắc bệnh vì bệnh nhân có thể chưa đáp ứng đầy đủ tất cả các tiêu chí chẩn đoán ở giai đoạn đầu của bệnh hoặc chưa được đánh giá đầy đủ liên quan đến điểm số.
Cần phân biệt DRESS với các phản ứng có hại nghiêm trọng khác trên da, bao gồm SJS và các rối loạn liên quan, hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN) và chốc tróc da toàn thân cấp tính (AGEP) (Hình 1B). Thời gian ủ bệnh của DRESS thường dài hơn so với các phản ứng có hại nghiêm trọng khác trên da. SJS và TEN phát triển nhanh và thường tự khỏi trong vòng 3 đến 4 tuần, trong khi các triệu chứng của DRESS có xu hướng dai dẳng hơn. Mặc dù tình trạng niêm mạc ở bệnh nhân DRESS có thể cần được phân biệt với SJS hoặc TEN, nhưng các tổn thương niêm mạc miệng ở DRESS thường nhẹ và ít chảy máu hơn. Phù nề da rõ rệt đặc trưng của DRESS có thể dẫn đến các mụn nước thứ phát mất trương lực và xói mòn, trong khi SJS và TEN được đặc trưng bởi tình trạng bong tróc toàn bộ lớp biểu bì với độ căng bên, thường cho thấy dấu hiệu Nikolsky dương tính. Ngược lại, AGEP thường xuất hiện sau vài giờ đến vài ngày sau khi tiếp xúc với thuốc và nhanh chóng khỏi trong vòng 1 đến 2 tuần. Phát ban do AGEP có dạng cong và bao gồm các mụn mủ lan rộng không giới hạn ở nang lông, khác biệt đôi chút so với đặc điểm của DRESS.
Một nghiên cứu tiền cứu cho thấy 6,8% bệnh nhân DRESS có các đặc điểm của cả SJS, TEN hoặc AGEP, trong đó 2,5% được coi là có các phản ứng phụ nghiêm trọng chồng chéo trên da. Việc sử dụng tiêu chí xác nhận RegiSCAR giúp xác định chính xác các tình trạng này.
Ngoài ra, các phát ban do thuốc giống sởi thường xuất hiện trong vòng 1 đến 2 tuần sau khi tiếp xúc với thuốc (tái tiếp xúc nhanh hơn), nhưng không giống như DRESS, các phát ban này thường không kèm theo tăng transaminase, tăng bạch cầu ái toan hoặc thời gian phục hồi triệu chứng kéo dài. DRESS cũng cần được phân biệt với các bệnh lý khác, bao gồm bệnh tăng sinh lympho bào thực bào máu, u lympho tế bào T miễn dịch mạch máu và bệnh ghép chống vật chủ cấp tính.
Chưa có sự đồng thuận hoặc hướng dẫn chuyên môn về điều trị DRESS; các khuyến nghị điều trị hiện tại dựa trên dữ liệu quan sát và ý kiến chuyên gia. Các nghiên cứu so sánh để định hướng điều trị cũng còn thiếu, do đó các phương pháp điều trị không thống nhất.
Điều trị bằng thuốc gây bệnh rõ ràng
Bước đầu tiên và quan trọng nhất trong DRESS là xác định và ngừng sử dụng thuốc có khả năng gây ra DRESS cao nhất. Việc xây dựng phác đồ điều trị chi tiết cho bệnh nhân có thể hỗ trợ quá trình này. Với phác đồ điều trị, bác sĩ lâm sàng có thể ghi chép một cách hệ thống tất cả các thuốc có thể gây bệnh và phân tích mối quan hệ thời gian giữa phơi nhiễm thuốc với phát ban, tăng bạch cầu ái toan và tổn thương các cơ quan. Sử dụng thông tin này, bác sĩ có thể sàng lọc loại thuốc có khả năng gây ra DRESS cao nhất và ngừng sử dụng thuốc đó kịp thời. Ngoài ra, bác sĩ lâm sàng cũng có thể tham khảo các thuật toán được sử dụng để xác định nguyên nhân thuốc đối với các phản ứng phụ nghiêm trọng khác trên da.
Thuốc – glucocorticoid
Glucocorticoid toàn thân là phương pháp chính để gây thuyên giảm DRESS và điều trị tái phát. Mặc dù liều khởi đầu thông thường là 0,5 đến 1 mg/ngày/kg mỗi ngày (được đo bằng đơn vị prednisone tương đương), nhưng vẫn thiếu các thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả của corticosteroid đối với DRESS, cũng như các nghiên cứu về các liều lượng và phác đồ điều trị khác nhau. Không nên tự ý giảm liều glucocorticoid cho đến khi quan sát thấy những cải thiện rõ ràng về mặt lâm sàng, chẳng hạn như giảm phát ban, giảm bạch cầu ái toan và phục hồi chức năng các cơ quan. Để giảm nguy cơ tái phát, nên giảm dần liều glucocorticoid trong vòng 6 đến 12 tuần. Nếu liều tiêu chuẩn không hiệu quả, có thể cân nhắc liệu pháp glucocorticoid “sốc”, 250 mg mỗi ngày (hoặc tương đương) trong 3 ngày, sau đó giảm dần.
Đối với bệnh nhân mắc hội chứng DRESS mức độ nhẹ, corticosteroid bôi ngoài da hiệu quả cao có thể là một lựa chọn điều trị hiệu quả. Ví dụ, Uhara và cộng sự đã báo cáo rằng 10 bệnh nhân mắc hội chứng DRESS đã hồi phục thành công mà không cần dùng glucocorticoid toàn thân. Tuy nhiên, do chưa rõ bệnh nhân nào có thể tránh điều trị toàn thân một cách an toàn, nên việc sử dụng rộng rãi các liệu pháp bôi ngoài da không được khuyến cáo như một phương pháp thay thế.
Tránh liệu pháp glucocorticoid và liệu pháp nhắm mục tiêu
Đối với bệnh nhân DRESS, đặc biệt là những người có nguy cơ cao gặp biến chứng (như nhiễm trùng) do sử dụng corticosteroid liều cao, có thể cân nhắc các liệu pháp tránh corticosteroid. Mặc dù đã có báo cáo rằng immunoglobulin tiêm tĩnh mạch (IVIG) có thể hiệu quả trong một số trường hợp, một nghiên cứu mở đã chỉ ra rằng liệu pháp này có nguy cơ cao gây ra tác dụng phụ, đặc biệt là huyết khối tắc mạch, khiến nhiều bệnh nhân cuối cùng phải chuyển sang liệu pháp glucocorticoid toàn thân. Hiệu quả tiềm năng của IVIG có thể liên quan đến tác dụng thanh thải kháng thể, giúp ức chế nhiễm trùng do virus hoặc tái hoạt động của virus. Tuy nhiên, do liều IVIG lớn, liệu pháp này có thể không phù hợp với bệnh nhân suy tim sung huyết, suy thận hoặc suy gan.
Các lựa chọn điều trị khác bao gồm mycophenolate, cyclosporin và cyclophosphamide. Bằng cách ức chế hoạt hóa tế bào T, cyclosporine ngăn chặn sự phiên mã gen của các cytokine như interleukin-5, do đó làm giảm sự tuyển dụng bạch cầu ái toan và hoạt hóa tế bào T đặc hiệu với thuốc. Một nghiên cứu trên 5 bệnh nhân được điều trị bằng cyclosporine và 21 bệnh nhân được điều trị bằng glucocorticoid toàn thân cho thấy việc sử dụng cyclosporine có liên quan đến tỷ lệ tiến triển bệnh thấp hơn, cải thiện các chỉ số lâm sàng và xét nghiệm, và rút ngắn thời gian nằm viện. Tuy nhiên, cyclosporine hiện không được coi là phương pháp điều trị đầu tay cho DRESS. Azathioprine và mycophenolate chủ yếu được sử dụng cho liệu pháp duy trì hơn là liệu pháp tấn công.
Kháng thể đơn dòng đã được sử dụng để điều trị DRESS. Các kháng thể này bao gồm Mepolizumab, Ralizumab và benazumab, có tác dụng ức chế interleukin-5 và trục thụ thể của nó, các chất ức chế Janus kinase (như tofacitinib), và kháng thể đơn dòng kháng CD20 (như rituximab). Trong số các liệu pháp này, thuốc kháng interleukin-5 được coi là liệu pháp khởi đầu dễ tiếp cận, hiệu quả và an toàn hơn. Cơ chế hiệu quả có thể liên quan đến sự gia tăng sớm nồng độ interleukin-5 trong DRESS, thường được kích hoạt bởi các tế bào T đặc hiệu với thuốc. Interleukin-5 là chất điều hòa chính của bạch cầu ái toan và chịu trách nhiệm cho sự phát triển, biệt hóa, tuyển dụng, hoạt hóa và sống sót của chúng. Thuốc kháng interleukin-5 thường được sử dụng để điều trị cho những bệnh nhân vẫn còn tăng bạch cầu ái toan hoặc rối loạn chức năng cơ quan sau khi sử dụng glucocorticoid toàn thân.
Thời gian điều trị
Việc điều trị DRESS cần được cá nhân hóa cao và điều chỉnh linh hoạt theo tiến triển bệnh và đáp ứng điều trị. Bệnh nhân mắc DRESS thường cần nhập viện, và khoảng một phần tư số trường hợp này cần được chăm sóc đặc biệt. Trong quá trình nằm viện, các triệu chứng của bệnh nhân được đánh giá hàng ngày, khám sức khỏe toàn diện và các chỉ số xét nghiệm được theo dõi thường xuyên để đánh giá tình trạng tổn thương các cơ quan và thay đổi bạch cầu ái toan.
Sau khi xuất viện, vẫn cần tái khám hàng tuần để theo dõi diễn biến tình trạng bệnh và điều chỉnh phác đồ điều trị kịp thời. Tái phát có thể xảy ra tự phát trong quá trình giảm liều glucocorticoid hoặc sau khi thuyên giảm, và có thể biểu hiện dưới dạng một triệu chứng đơn lẻ hoặc tổn thương cơ quan tại chỗ, do đó bệnh nhân cần được theo dõi lâu dài và toàn diện.
Thời gian đăng: 14-12-2024