tin tức

Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) chiếm khoảng 80%-85% tổng số ca ung thư phổi, và phẫu thuật cắt bỏ là phương pháp điều trị triệt căn hiệu quả nhất cho NSCLC giai đoạn sớm. Tuy nhiên, với tỷ lệ tái phát chỉ giảm 15% và tỷ lệ sống sót sau 5 năm sau hóa trị quanh phẫu thuật chỉ cải thiện 5%, nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng vẫn còn rất lớn.

Liệu pháp miễn dịch quanh phẫu thuật cho NSCLC là một điểm nóng nghiên cứu mới trong những năm gần đây và kết quả của một số thử nghiệm có đối chứng ngẫu nhiên giai đoạn 3 đã xác lập vị trí quan trọng của liệu pháp miễn dịch quanh phẫu thuật.

Liệu pháp miễn dịch cho bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn đầu có thể phẫu thuật đã có những tiến bộ đáng kể trong những năm gần đây và chiến lược điều trị này không chỉ kéo dài thời gian sống của bệnh nhân mà còn cải thiện chất lượng cuộc sống, cung cấp một phương pháp bổ sung hiệu quả cho phẫu thuật truyền thống.

Tùy thuộc vào thời điểm áp dụng liệu pháp miễn dịch, có ba mô hình liệu pháp miễn dịch chính trong điều trị NSCLC giai đoạn đầu có thể phẫu thuật:

1. Liệu pháp miễn dịch tân hỗ trợ đơn thuần: Liệu pháp miễn dịch được thực hiện trước phẫu thuật để thu nhỏ kích thước khối u và giảm nguy cơ tái phát. Nghiên cứu CheckMate 816 [1] cho thấy liệu pháp miễn dịch kết hợp với hóa trị liệu đã cải thiện đáng kể tỷ lệ sống không biến cố (EFS) trong giai đoạn tân hỗ trợ so với hóa trị liệu đơn thuần. Ngoài ra, liệu pháp miễn dịch tân hỗ trợ cũng có thể làm giảm tỷ lệ tái phát đồng thời cải thiện tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về mặt bệnh lý (pCR) của bệnh nhân, từ đó giảm nguy cơ tái phát sau phẫu thuật.
2. Liệu pháp miễn dịch quanh phẫu thuật (tân bổ trợ + bổ trợ): Ở chế độ này, liệu pháp miễn dịch được dùng trước và sau phẫu thuật để tối đa hóa hiệu quả chống khối u và loại bỏ thêm các tổn thương tối thiểu còn sót lại sau phẫu thuật. Mục tiêu cốt lõi của mô hình điều trị này là cải thiện tỷ lệ sống sót và chữa khỏi lâu dài cho bệnh nhân ung thư bằng cách kết hợp liệu pháp miễn dịch ở giai đoạn tân bổ trợ (trước phẫu thuật) và bổ trợ (sau phẫu thuật). Keykeynote 671 là một đại diện của mô hình này [2]. Là thử nghiệm có đối chứng ngẫu nhiên (RCT) duy nhất có điểm cuối EFS và OS dương tính, thử nghiệm này đã đánh giá hiệu quả của palizumab kết hợp với hóa trị liệu ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn Ⅱ, ⅢA và ⅢB (N2) có thể cắt bỏ quanh phẫu thuật. So với chỉ dùng hóa trị liệu, pembrolizumab kết hợp với hóa trị liệu kéo dài EFS trung bình thêm 2,5 năm và giảm 41% nguy cơ bệnh tiến triển, tái phát hoặc tử vong; KEYNOTE-671 cũng là nghiên cứu miễn dịch trị liệu đầu tiên chứng minh lợi ích sống sót tổng thể (OS) ở NSCLC có thể cắt bỏ, với nguy cơ tử vong giảm 28% (HR, 0,72), một cột mốc trong liệu pháp miễn dịch tân bổ trợ và bổ trợ cho NSCLC giai đoạn đầu có thể phẫu thuật

3. Liệu pháp miễn dịch bổ trợ đơn thuần: Ở chế độ này, bệnh nhân không được điều trị bằng thuốc trước phẫu thuật và các loại thuốc miễn dịch được sử dụng sau phẫu thuật để ngăn ngừa sự tái phát của các khối u còn sót lại, phù hợp với những bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao. Nghiên cứu IMpower010 đã đánh giá hiệu quả của liệu pháp bổ trợ sau phẫu thuật attilizumab so với liệu pháp hỗ trợ tối ưu ở những bệnh nhân bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn IB đến IIIA (AJCC phiên bản thứ 7) đã được cắt bỏ hoàn toàn [3]. Kết quả cho thấy liệu pháp bổ trợ bằng attilizumab kéo dài đáng kể thời gian sống không bệnh (DFS) ở những bệnh nhân dương tính với PD-L1 ở giai đoạn ⅱ đến ⅢA. Ngoài ra, nghiên cứu KEYNOTE-091/PEARLS đã đánh giá tác dụng của pembrolizumab như một liệu pháp bổ trợ ở những bệnh nhân bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn IB đến IIIA đã được cắt bỏ hoàn toàn [4]. Pabolizumab được kéo dài đáng kể trong toàn bộ quần thể (HR, 0,76), với DFS trung vị là 53,6 tháng ở nhóm Pabolizumab và 42 tháng ở nhóm giả dược. Trong phân nhóm bệnh nhân có điểm tỷ lệ khối u PD-L1 (TPS) ≥50%, mặc dù DFS được kéo dài ở nhóm Pabolizumab, nhưng sự khác biệt giữa hai nhóm không có ý nghĩa thống kê do quy mô mẫu tương đối nhỏ và cần theo dõi lâu hơn để xác nhận.

Tùy thuộc vào việc liệu pháp miễn dịch có được kết hợp với các loại thuốc khác hoặc các biện pháp điều trị khác hay không và chế độ kết hợp, chương trình liệu pháp miễn dịch tân bổ trợ và liệu pháp miễn dịch bổ trợ có thể được chia thành ba chế độ chính sau:

1. Liệu pháp miễn dịch đơn: Loại liệu pháp này bao gồm các nghiên cứu như LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] và ANVIL [7], được đặc trưng bởi việc sử dụng các loại thuốc liệu pháp miễn dịch đơn như liệu pháp bổ trợ (mới).
2. Kết hợp liệu pháp miễn dịch và hóa trị: Các nghiên cứu như vậy bao gồm KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] và IMpower030 [12]. Các nghiên cứu này xem xét tác dụng của việc kết hợp liệu pháp miễn dịch và hóa trị trong giai đoạn quanh phẫu thuật.
3. Kết hợp liệu pháp miễn dịch với các phương thức điều trị khác: (1) Kết hợp với các thuốc miễn dịch khác: Ví dụ, kháng nguyên liên kết với tế bào lympho T gây độc tế bào 4 (CTLA-4) được kết hợp trong thử nghiệm NEOSTAR [13], kháng thể gen hoạt hóa tế bào lympho 3 (LAG-3) được kết hợp trong thử nghiệm NEO-Predict-Lung [14] và cấu trúc immunoglobulin tế bào T và ITIM được kết hợp trong thử nghiệm SKYSCRAPER 15 Các nghiên cứu như kết hợp kháng thể TIGIT [15] đã tăng cường hiệu quả chống khối u thông qua sự kết hợp của các loại thuốc miễn dịch. (2) Kết hợp với xạ trị: ví dụ, duvaliumab kết hợp với xạ trị định vị (SBRT) được thiết kế để tăng cường hiệu quả điều trị của NSCLC giai đoạn sớm [16]; (3) Kết hợp với thuốc chống tân sinh mạch: Ví dụ, nghiên cứu EAST ENERGY [17] đã khám phá tác dụng hiệp đồng của ramumab kết hợp với liệu pháp miễn dịch. Việc khám phá nhiều phương thức liệu pháp miễn dịch cho thấy cơ chế ứng dụng của liệu pháp miễn dịch trong giai đoạn quanh phẫu thuật vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Mặc dù liệu pháp miễn dịch đơn thuần đã cho thấy kết quả tích cực trong điều trị quanh phẫu thuật, nhưng bằng cách kết hợp hóa trị, xạ trị, liệu pháp chống tân sinh mạch và các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch khác như CTLA-4, LAG-3 và TIGIT, các nhà nghiên cứu hy vọng có thể tăng cường hơn nữa hiệu quả của liệu pháp miễn dịch.

Vẫn chưa có kết luận nào về phương thức miễn dịch trị liệu tối ưu cho NSCLC giai đoạn đầu có thể phẫu thuật, đặc biệt là liệu liệu pháp miễn dịch quanh phẫu thuật có so sánh với liệu pháp miễn dịch tân bổ trợ đơn thuần hay không và liệu liệu pháp miễn dịch bổ trợ bổ sung có thể mang lại những tác dụng bổ sung đáng kể hay không, vẫn còn thiếu kết quả thử nghiệm so sánh trực tiếp.
Forde và cộng sự đã sử dụng phân tích trọng số điểm khuynh hướng thăm dò để mô phỏng tác động của các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên, đồng thời điều chỉnh các đặc điểm nhân khẩu học và bệnh lý ban đầu giữa các quần thể nghiên cứu khác nhau để giảm tác động gây nhiễu của các yếu tố này, giúp kết quả của CheckMate 816 [1] và CheckMate 77T [8] tương đương nhau hơn. Thời gian theo dõi trung bình lần lượt là 29,5 tháng (CheckMate 816) và 33,3 tháng (CheckMate 77T), cung cấp đủ thời gian theo dõi để quan sát EFS và các biện pháp hiệu quả quan trọng khác.
Trong phân tích có trọng số, HR của EFS là 0,61 (95% CI, 0,39 đến 0,97), cho thấy nguy cơ tái phát hoặc tử vong thấp hơn 39% ở nhóm hóa trị liệu kết hợp nabuliumab quanh phẫu thuật (chế độ CheckMate 77T) so với nhóm hóa trị liệu kết hợp nabuliumab tân bổ trợ (CheckMate 816). Nhóm nebuliuzumab cộng với hóa trị liệu quanh phẫu thuật cho thấy lợi ích khiêm tốn ở tất cả các bệnh nhân ở giai đoạn ban đầu và hiệu quả rõ rệt hơn ở những bệnh nhân có biểu hiện PD-L1 của khối u dưới 1% (giảm 49% nguy cơ tái phát hoặc tử vong). Ngoài ra, đối với những bệnh nhân không đạt được pCR, nhóm hóa trị liệu kết hợp nabuliumab quanh phẫu thuật cho thấy lợi ích lớn hơn của EFS (giảm 35% nguy cơ tái phát hoặc tử vong) so với nhóm hóa trị liệu kết hợp nabuliumab tân bổ trợ. Những kết quả này cho thấy mô hình liệu pháp miễn dịch quanh phẫu thuật có lợi hơn so với mô hình liệu pháp miễn dịch tân bổ trợ đơn lẻ, đặc biệt là ở những bệnh nhân có biểu hiện PD-L1 thấp và khối u còn sót lại sau điều trị ban đầu.
Tuy nhiên, một số so sánh gián tiếp (chẳng hạn như phân tích tổng hợp) cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ sống sót giữa liệu pháp miễn dịch tân bổ trợ và liệu pháp miễn dịch quanh phẫu thuật [18]. Một phân tích tổng hợp dựa trên dữ liệu bệnh nhân riêng lẻ cho thấy liệu pháp miễn dịch quanh phẫu thuật và liệu pháp miễn dịch tân bổ trợ có kết quả tương tự về EFS ở cả nhóm pCR và nhóm không PCR ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn sớm có thể phẫu thuật [19]. Ngoài ra, sự đóng góp của giai đoạn liệu pháp miễn dịch bổ trợ, đặc biệt là sau khi bệnh nhân đạt được pCR, vẫn là một điểm gây tranh cãi trong lâm sàng.
Gần đây, Ủy ban cố vấn về thuốc ung thư của Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã thảo luận về vấn đề này, nhấn mạnh rằng vai trò cụ thể của liệu pháp miễn dịch bổ trợ vẫn chưa rõ ràng [20]. Người ta đã thảo luận rằng: (1) Khó phân biệt tác dụng của từng giai đoạn điều trị: vì chương trình quanh phẫu thuật bao gồm hai giai đoạn, tân bổ trợ và bổ trợ, nên khó xác định sự đóng góp riêng lẻ của từng giai đoạn vào hiệu quả tổng thể, khiến việc xác định giai đoạn nào quan trọng hơn hoặc liệu cả hai giai đoạn có cần được thực hiện đồng thời hay không trở nên khó khăn; (2) Khả năng điều trị quá mức: nếu liệu pháp miễn dịch tham gia vào cả hai giai đoạn điều trị, nó có thể khiến bệnh nhân được điều trị quá mức và làm tăng nguy cơ tác dụng phụ; (3) Tăng gánh nặng điều trị: Điều trị bổ sung trong giai đoạn điều trị bổ trợ có thể dẫn đến gánh nặng điều trị cao hơn cho bệnh nhân, đặc biệt là nếu không chắc chắn về sự đóng góp của nó vào hiệu quả tổng thể. Để trả lời cho cuộc tranh luận trên, để đưa ra kết luận rõ ràng, cần có các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên được thiết kế chặt chẽ hơn để xác minh thêm trong tương lai.