Mặc dù tương đối hiếm gặp, tỷ lệ mắc bệnh tích trữ lysosome nói chung chỉ khoảng 1/5.000 ca sinh sống. Ngoài ra, trong số gần 70 rối loạn tích trữ lysosome đã biết, 70% ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương. Những rối loạn gen đơn lẻ này gây ra rối loạn chức năng lysosome, dẫn đến mất ổn định chuyển hóa, rối loạn điều hòa protein đích của rapamycin ở động vật có vú (mTOR, thường ức chế viêm), suy giảm quá trình tự thực bào và chết tế bào thần kinh. Một số liệu pháp nhắm vào các cơ chế bệnh lý tiềm ẩn của bệnh tích trữ lysosome đã được phê duyệt hoặc đang được phát triển, bao gồm liệu pháp thay thế enzyme, liệu pháp giảm cơ chất, liệu pháp chaperone phân tử, liệu pháp gen, chỉnh sửa gen và liệu pháp bảo vệ thần kinh.
Bệnh Niemann-Pick týp C là một rối loạn vận chuyển cholesterol trong tế bào lưu trữ lysosome do đột biến lưỡng alen ở NPC1 (95%) hoặc NPC2 (5%). Các triệu chứng của bệnh Niemann-Pick týp C bao gồm suy giảm thần kinh nhanh chóng, tử vong ở trẻ sơ sinh, trong khi các dạng khởi phát muộn ở trẻ vị thành niên, thiếu niên và người lớn bao gồm lách to, liệt vận động trên nhân và thất điều tiểu não, loạn vận ngôn và sa sút trí tuệ tiến triển.
Trong số báo này của tạp chí, Bremova-Ertl và cộng sự báo cáo kết quả của một thử nghiệm chéo mù đôi, có đối chứng giả dược. Thử nghiệm đã sử dụng một tác nhân bảo vệ thần kinh tiềm năng, chất tương tự axit amin N-acetyl-L-leucine (NALL), để điều trị bệnh Niemann-Pick týp C. Họ đã tuyển dụng 60 bệnh nhân vị thành niên và người lớn có triệu chứng và kết quả cho thấy sự cải thiện đáng kể về tổng điểm (điểm cuối chính) của Thang đánh giá và xếp loại chứng mất điều hòa.
Các thử nghiệm lâm sàng về N-acetyl-DL-leucine (Tanganil), một racemic của NALL và n-acetyl-D-leucine, dường như phần lớn được thúc đẩy bởi kinh nghiệm: cơ chế hoạt động vẫn chưa được làm rõ. N-acetyl-dl-leucine đã được phê duyệt để điều trị chứng chóng mặt cấp tính từ những năm 1950; Các mô hình động vật cho thấy thuốc hoạt động bằng cách cân bằng lại quá trình phân cực quá mức và khử cực của các tế bào thần kinh tiền đình giữa. Sau đó, Strupp và cộng sự đã báo cáo kết quả của một nghiên cứu ngắn hạn, trong đó họ quan sát thấy sự cải thiện các triệu chứng ở 13 bệnh nhân mắc chứng thoái hóa tiểu não do nhiều nguyên nhân khác nhau, những phát hiện này đã khơi dậy lại sự quan tâm đến việc xem xét lại loại thuốc này.
Cơ chế mà n-acetyl-DL-leucine cải thiện chức năng thần kinh vẫn chưa rõ ràng, nhưng những phát hiện trên hai mô hình chuột, một mắc bệnh Niemann-Pick loại C và một mắc bệnh rối loạn lưu trữ ganglioside GM2 biến thể O (bệnh Sandhoff), một bệnh thoái hóa thần kinh lysosome khác, đã khiến mọi người chú ý đến NALL. Cụ thể, khả năng sống sót của chuột Npc1-/- được điều trị bằng n-acetyl-DL-leucine hoặc NALL (đồng phân L-enantiomer) được cải thiện, trong khi khả năng sống sót của chuột được điều trị bằng n-acetyl-D-leucine (đồng phân D-enantiomer) thì không, cho thấy NALL là dạng hoạt động của thuốc. Trong một nghiên cứu tương tự về rối loạn lưu trữ ganglioside GM2 biến thể O (Hexb-/-), n-acetyl-DL-leucine đã kéo dài tuổi thọ ở chuột, dù khiêm tốn nhưng đáng kể.
Để khám phá cơ chế hoạt động của n-acetyl-DL-leucine, các nhà nghiên cứu đã tìm hiểu con đường chuyển hóa của leucine bằng cách đo các chất chuyển hóa trong mô tiểu não của các động vật đột biến. Trong mô hình biến thể O của rối loạn dự trữ ganglioside GM2, n-acetyl-DL-leucine bình thường hóa quá trình chuyển hóa glucose và glutamate, tăng cường quá trình tự thực bào và tăng nồng độ superoxide dismutase (một chất khử oxy hoạt động). Trong mô hình C của bệnh Niemann-Pick, những thay đổi trong quá trình chuyển hóa glucose và chất chống oxy hóa và sự cải thiện trong quá trình chuyển hóa năng lượng ty thể đã được quan sát thấy. Mặc dù L-leucine là một chất hoạt hóa mTOR mạnh, nhưng không có sự thay đổi nào về mức độ hoặc sự phosphoryl hóa mTOR sau khi điều trị bằng n-acetyl-DL-leucine hoặc các đồng phân quang học của nó ở cả hai mô hình chuột.
Tác dụng bảo vệ thần kinh của NALL đã được quan sát thấy trên mô hình chuột bị tổn thương não do chèn ép vỏ não. Những tác dụng này bao gồm giảm các dấu hiệu viêm thần kinh, giảm chết tế bào vỏ não và cải thiện dòng tự thực. Sau khi điều trị bằng NALL, chức năng vận động và nhận thức của chuột bị thương đã được phục hồi và kích thước tổn thương giảm đi.
Phản ứng viêm của hệ thần kinh trung ương là dấu hiệu đặc trưng của hầu hết các rối loạn lưu trữ lysosome thoái hóa thần kinh. Nếu tình trạng viêm thần kinh có thể được giảm bớt bằng phương pháp điều trị NALL, các triệu chứng lâm sàng của nhiều, nếu không muốn nói là tất cả, các rối loạn lưu trữ lysosome thoái hóa thần kinh có thể được cải thiện. Như nghiên cứu này cho thấy, NALL cũng được kỳ vọng sẽ có tác dụng hiệp đồng với các liệu pháp khác để điều trị bệnh lưu trữ lysosome.
Nhiều rối loạn dự trữ lysosome cũng liên quan đến chứng mất điều hòa tiểu não. Theo một nghiên cứu quốc tế trên trẻ em và người lớn mắc chứng rối loạn dự trữ ganglioside GM2 (bệnh Tay-Sachs và bệnh Sandhoff), chứng mất điều hòa đã giảm và khả năng phối hợp vận động tinh được cải thiện sau khi điều trị bằng NALL. Tuy nhiên, một thử nghiệm lâm sàng lớn, đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược cho thấy n-acetyl-DL-leucine không hiệu quả về mặt lâm sàng ở những bệnh nhân mắc chứng mất điều hòa tiểu não hỗn hợp (di truyền, không di truyền và không rõ nguyên nhân). Phát hiện này cho thấy hiệu quả chỉ có thể được quan sát thấy trong các thử nghiệm trên bệnh nhân mắc chứng mất điều hòa tiểu não di truyền và các cơ chế tác động liên quan được phân tích. Ngoài ra, vì NALL làm giảm tình trạng viêm thần kinh, có thể dẫn đến chấn thương sọ não, nên có thể xem xét các thử nghiệm sử dụng NALL để điều trị chấn thương sọ não.
Thời gian đăng: 02-03-2024