tin tức

Tăng lipid máu hỗn hợp được đặc trưng bởi nồng độ lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) và lipoprotein giàu triglyceride trong huyết tương tăng cao, dẫn đến tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch ở nhóm bệnh nhân này.
ANGPTL3 ức chế lipoprotein lipase và endosepiase, cũng như sự hấp thu lipoprotein giàu triglyceride ở gan. Những người mang biến thể ANGPTL3 bất hoạt có nồng độ triglyceride, cholesterol LDL, cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) và cholesterol không HDL thấp hơn, cũng như nguy cơ mắc bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch thấp hơn. Zodasiran là một loại thuốc RNA can thiệp nhỏ (RNAi) nhắm vào sự biểu hiện ANGPTL3 ở gan.

Tăng lipid máu hỗn hợp là tình trạng tăng nồng độ cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) và lipoprotein giàu triglyceride. Lipoprotein giàu triglyceride (bao gồm chylomicron, lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL) và cholesterol tồn dư) đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của bệnh xơ vữa động mạch. Hiện chưa có phương pháp điều trị hiệu quả cho tình trạng tăng lipid máu hỗn hợp.
Bates được biết là có tác dụng làm giảm nồng độ triglyceride (TG), nhưng hiệu quả còn hạn chế. Đồng thời, các thuốc hạ TG bao gồm Bates (như axit eicosapentaenoic acetic, v.v.) không có tác dụng đáng kể nào đối với nguy cơ mắc bệnh xơ vữa động mạch do nồng độ cholesterol tồn dư tăng cao. Ngoài ra, các nghiên cứu trước đây trên những bệnh nhân đang dùng statin đã chỉ ra rằng việc kết hợp các thuốc hạ TG không làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch. Những yếu tố này làm cho việc điều trị tăng lipid máu hỗn hợp trở nên rất khó khăn.
ANGPTL3 (protein giống angiopoietin 3) điều hòa chuyển hóa lipid và lipoprotein, bao gồm TG và cholesterol lipoprotein không tỷ trọng cao (HDL-C), bằng cách ức chế thuận nghịch lipoprotein lipase, endosepiase và sự hấp thu lipoprotein ở gan phụ thuộc thụ thể lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL). Người ta đã phát hiện ra rằng biến thể bất hoạt ANGPTL3 dẫn đến tăng hoạt động của lipoprotein lipase và endosepiase, từ đó dẫn đến nồng độ lipoprotein huyết tương thấp trong hầu hết các trường hợp. Những lipoprotein này bao gồm lipoprotein giàu triglyceride (tức là Chylomicron, cholesterol dư, VLDL, lipoprotein tỷ trọng trung bình [IDL]), LDL, lipoprotein tỷ trọng cao (HDL), lipoprotein (a) và các thành phần cholesterol của chúng. Những người dị hợp tử mang biến thể này có nguy cơ mắc bệnh xơ vữa động mạch giảm khoảng 40% và không tìm thấy kiểu hình lâm sàng bất lợi nào. ANGPTL3 được biểu hiện ở gan và các liệu pháp làm im gen nhắm vào mRNA của nó, được gọi là thuốc RNA can thiệp nhỏ (siRNA), là một phương pháp điều trị kết hợp đầy hứa hẹn cho chứng tăng lipid máu.
Vào ngày 12 tháng 9 năm 2024, Tạp chí Y học New England (NEJM) đã công bố một nghiên cứu ARCHES 2 xác nhận rằng thuốc siRNA zodasiran làm giảm đáng kể nồng độ TG ở những bệnh nhân bị tăng lipid máu hỗn hợp [1]. ARCHES-2 là một thử nghiệm thăm dò giai đoạn 2b, mù đôi, có đối chứng giả dược, thăm dò phạm vi liều. Tổng cộng 204 bệnh nhân bị tăng lipid máu hỗn hợp (nồng độ TG lúc đói 150-499 mg/dL, nồng độ LDL-C ³70 mg/dL hoặc nồng độ non-HDL-C ³100 mg/dL) đã được ghi danh. Họ được chia thành nhóm zodasiran 50 mg, nhóm 100 mg, nhóm 200 mg và nhóm đối chứng giả dược. Bệnh nhân được tiêm dưới da vào tuần 1 và tuần 12, và được điều trị dự phòng theo dõi cho đến tuần 36.
Tiêu chí chính là tỷ lệ phần trăm thay đổi TG từ ban đầu đến tuần 24. Nghiên cứu phát hiện ra rằng đến tuần 24, nồng độ TG trong nhóm dùng zodasiran giảm đáng kể theo cách phụ thuộc vào liều lượng (nồng độ TG trong mỗi nhóm liều lượng giảm lần lượt là 51, 57 và 63 điểm phần trăm so với nhóm dùng giả dược) (P <0,001 cho tất cả các so sánh). ANGPTL3 cũng giảm lần lượt là 54 điểm phần trăm, 70 điểm phần trăm và 74 điểm phần trăm. Nồng độ non-hdl-c giảm lần lượt là 29 điểm phần trăm, 29 điểm phần trăm và 36 điểm phần trăm, nồng độ apolipoprotein B giảm lần lượt là 19 điểm phần trăm, 15 điểm phần trăm và 22 điểm phần trăm và nồng độ LDL-C giảm lần lượt là 16 điểm phần trăm, 14 điểm phần trăm và 20 điểm phần trăm và những kết quả này vẫn tiếp tục cho đến tuần thứ 36. Vào tuần 24, zodasiran
Ở 88% bệnh nhân trong nhóm dùng 200 mg, TG lúc đói đã giảm xuống mức bình thường.

Mũi tên đỏ vào ngày 1 và ngày 12 biểu thị việc dùng zodasiran hoặc giả dược.

Mức TG lúc đói giảm xuống mức bình thường vào tuần thứ 24 (150
mg/dL hoặc thấp hơn)
Mỗi trụ tượng trưng cho một bệnh nhân.

Nghiên cứu cũng ghi nhận zotasiran an toàn ở tất cả các nhóm liều, chỉ có 2 bệnh nhân ngừng nghiên cứu do các tác dụng phụ (1 ở nhóm giả dược và 1 ở nhóm zotasiran 100 mg). Tất cả các tác dụng phụ nghiêm trọng ở nhóm zotasiran đều hồi phục vào cuối nghiên cứu, và có một trường hợp tử vong ở nhóm giả dược. Tác dụng phụ duy nhất đáng lo ngại là sự gia tăng HBA1c ở nhóm zotasiran 200 mg so với nhóm giả dược (thay đổi trung bình từ ban đầu đến tuần 24 [±SD], 0,38±0,66% so với -0,03±0,88% ở bệnh nhân có tiền sử đái tháo đường). Tỷ lệ bệnh nhân không bị đái tháo đường là 0,12±0,19% so với -0,03±0,19%).
Cụ thể, hầu hết bệnh nhân trong nghiên cứu (96%) đều được điều trị bằng statin (37% trong số đó là statin liều cao), 1% được điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển subtilysin 9 (PCSK9i) và 21% được điều trị bằng fibrat. Do đó, việc bổ sung zodasiran trên cơ sở phác đồ điều trị thông thường hiện tại vẫn đạt được hiệu quả hạ lipid đáng kể, mở ra một phác đồ mới cho điều trị tăng lipid máu hỗn hợp trong tương lai.
Ở tuần 24, liều tối đa 200 mg zotasiran trong nghiên cứu đã làm giảm nồng độ cholesterol còn lại 34,4 mg/dL so với giả dược. Dựa trên các mô hình hiện tại, mức giảm này dự kiến ​​sẽ làm giảm 20% các biến cố tim mạch nghiêm trọng. Zodasiran có tiềm năng được sử dụng như một liệu pháp đơn trị cho tất cả các thành phần lipoprotein để giảm nguy cơ biến cố tim mạch ở bệnh nhân. Do đó, cần nghiên cứu thêm để xác định tiềm năng của thuốc này trong việc giảm nguy cơ mắc bệnh xơ vữa động mạch.
Nghiên cứu MUIR giai đoạn 2b, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, được công bố đồng thời trên NEJM, đã sử dụng một loại thuốc siRNA khác, plozasiran, để điều trị chứng tăng lipid máu hỗn hợp [2]. plozasiran được thiết kế để làm giảm biểu hiện của APOC3, gen mã hóa apolipoprotein C3 (APOC3), một chất điều hòa chuyển hóa TG, trong gan, do đó làm giảm nồng độ TG và cholesterol dư. Sự giảm nồng độ TG và cholesterol dư được quan sát thấy trong nghiên cứu này tương tự như những kết quả được tìm thấy trong nghiên cứu ARCHES-2. Do đó, người ta suy đoán rằng ở những bệnh nhân bị tăng lipid máu hỗn hợp, hai loại thuốc này có tác dụng tương tự nhau trong việc làm giảm nồng độ lipoprotein giàu triglyceride và cholesterol dư.
Kết quả của hai nghiên cứu siRNA cho thấy đây là một nhóm thuốc rất hứa hẹn, mang đến những lựa chọn mới cho việc điều trị chứng tăng lipid máu hỗn hợp và cải thiện kết quả tim mạch ở bệnh nhân.