tin tức

Bệnh Alzheimer, căn bệnh phổ biến nhất ở người cao tuổi, đã gây ra nhiều đau khổ cho hầu hết mọi người.

Một trong những thách thức trong điều trị bệnh Alzheimer là việc đưa thuốc điều trị vào mô não bị hạn chế bởi hàng rào máu não. Nghiên cứu phát hiện ra rằng siêu âm hội tụ cường độ thấp dưới sự hướng dẫn của MRI có thể mở hàng rào máu não một cách thuận nghịch ở bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer hoặc các rối loạn thần kinh khác, bao gồm bệnh Parkinson, u não và xơ cứng teo cơ một bên.

Một thử nghiệm chứng minh khái niệm quy mô nhỏ gần đây tại Viện Khoa học Thần kinh Rockefeller thuộc Đại học West Virginia cho thấy những bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer được truyền aducanumab kết hợp với siêu âm hội tụ đã tạm thời mở hàng rào máu não, làm giảm đáng kể tải lượng beta amyloid (Aβ) trong não ở phía thử nghiệm. Nghiên cứu này có thể mở ra những cánh cửa mới cho các phương pháp điều trị rối loạn não.

Hàng rào máu não bảo vệ não khỏi các chất có hại, đồng thời cho phép các chất dinh dưỡng thiết yếu đi qua. Tuy nhiên, hàng rào máu não cũng ngăn cản việc đưa thuốc điều trị đến não, một thách thức đặc biệt nghiêm trọng khi điều trị bệnh Alzheimer. Khi thế giới già hóa, số lượng người mắc bệnh Alzheimer ngày càng tăng, và các lựa chọn điều trị còn hạn chế, gây gánh nặng lớn cho ngành y tế. Aducanumab là một kháng thể đơn dòng liên kết beta amyloid (Aβ) đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để điều trị bệnh Alzheimer, nhưng khả năng thẩm thấu qua hàng rào máu não của thuốc còn hạn chế.

Siêu âm hội tụ tạo ra sóng cơ học gây ra dao động giữa nén và pha loãng. Khi được tiêm vào máu và tiếp xúc với trường siêu âm, các bong bóng nén và giãn nở mạnh hơn mô và máu xung quanh. Những dao động này tạo ra áp lực cơ học lên thành mạch máu, khiến các liên kết chặt chẽ giữa các tế bào nội mô bị kéo giãn và mở ra (Hình bên dưới). Kết quả là, tính toàn vẹn của hàng rào máu não bị suy yếu, cho phép các phân tử khuếch tán vào não. Hàng rào máu não tự phục hồi trong khoảng sáu giờ.

Hình minh họa tác động của sóng siêu âm định hướng lên thành mao mạch khi có các bong bóng kích thước micromet trong mạch máu. Do độ nén cao của khí, các bong bóng co lại và giãn nở nhiều hơn mô xung quanh, gây ra ứng suất cơ học lên các tế bào nội mô. Quá trình này khiến các kết nối chặt chẽ mở ra và cũng có thể khiến các đầu mút tế bào hình sao rơi ra khỏi thành mạch máu, làm tổn hại đến tính toàn vẹn của hàng rào máu não và thúc đẩy sự khuếch tán kháng thể. Ngoài ra, các tế bào nội mô tiếp xúc với sóng siêu âm hội tụ đã tăng cường hoạt động vận chuyển không bào tích cực của chúng và ức chế chức năng bơm đẩy ra, do đó làm giảm khả năng thanh thải kháng thể của não. Hình B minh họa phác đồ điều trị, bao gồm chụp cắt lớp vi tính (CT) và chụp cộng hưởng từ (MRI) để xây dựng kế hoạch điều trị bằng siêu âm, chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) 18F-flubitaban lúc ban đầu, truyền kháng thể trước khi điều trị bằng siêu âm hội tụ và truyền vi nang trong quá trình điều trị, và theo dõi âm thanh các tín hiệu siêu âm tán xạ vi nang được sử dụng để kiểm soát quá trình điều trị. Hình ảnh thu được sau khi điều trị siêu âm hội tụ bao gồm MRI có tăng cường tương phản T1, cho thấy hàng rào máu não đã mở tại vùng được điều trị siêu âm. Hình ảnh của cùng vùng đó sau 24 đến 48 giờ điều trị siêu âm hội tụ cho thấy hàng rào máu não đã lành hoàn toàn. Chụp PET với 18F-flubitaban trong quá trình theo dõi của một trong những bệnh nhân 26 tuần sau đó cho thấy nồng độ Aβ trong não giảm sau khi điều trị. Hình C cho thấy thiết lập siêu âm hội tụ dưới hướng dẫn của MRI trong quá trình điều trị. Mũ đầu dò hình bán cầu chứa hơn 1.000 nguồn siêu âm hội tụ tại một điểm duy nhất trong não dưới sự hướng dẫn thời gian thực từ MRI.

Năm 2001, siêu âm hội tụ lần đầu tiên được chứng minh có khả năng mở hàng rào máu não trong các nghiên cứu trên động vật, và các nghiên cứu tiền lâm sàng sau đó đã chỉ ra rằng siêu âm hội tụ có thể tăng cường khả năng phân phối và hiệu quả của thuốc. Kể từ đó, người ta đã phát hiện ra rằng siêu âm hội tụ có thể mở hàng rào máu não một cách an toàn ở những bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer không dùng thuốc, và cũng có thể cung cấp kháng thể chống lại di căn não do ung thư vú.

Quy trình phân phối bong bóng siêu nhỏ

Microbubbles là một chất tương phản siêu âm thường được sử dụng để quan sát lưu lượng máu và mạch máu trong chẩn đoán siêu âm. Trong quá trình siêu âm, một hỗn dịch bong bóng octafluoropropane không gây sốt được phủ phospholipid đã được tiêm tĩnh mạch (Hình 1B). Các microbubbles có độ phân tán cao, với đường kính dao động từ dưới 1 μm đến hơn 10 μm. Octafluoropropane là một loại khí ổn định, không bị chuyển hóa và có thể được đào thải qua phổi. Lớp vỏ lipid bao bọc và ổn định các bong bóng được cấu tạo từ ba loại lipid tự nhiên của con người, được chuyển hóa theo cách tương tự như phospholipid nội sinh.

Tạo ra sóng siêu âm tập trung

Siêu âm hội tụ được tạo ra bởi một mũ đầu dò hình bán cầu bao quanh đầu bệnh nhân (Hình 1C). Mũ được trang bị 1024 nguồn siêu âm được điều khiển độc lập, tập trung tự nhiên vào trung tâm bán cầu. Các nguồn siêu âm này được điều khiển bởi điện áp tần số vô tuyến hình sin và phát ra sóng siêu âm được dẫn hướng bởi hình ảnh cộng hưởng từ. Bệnh nhân đội mũ và nước đã khử khí được tuần hoàn xung quanh đầu để tạo điều kiện cho việc truyền sóng siêu âm. Sóng siêu âm đi qua da và hộp sọ đến não đích.

Những thay đổi về độ dày và mật độ hộp sọ sẽ ảnh hưởng đến sự lan truyền sóng siêu âm, dẫn đến thời gian sóng siêu âm đến tổn thương hơi khác nhau. Sự biến dạng này có thể được khắc phục bằng cách thu thập dữ liệu chụp cắt lớp vi tính độ phân giải cao để có thông tin về hình dạng, độ dày và mật độ hộp sọ. Một mô hình mô phỏng máy tính có thể tính toán độ lệch pha bù của từng tín hiệu điều khiển để khôi phục độ nét. Bằng cách kiểm soát pha của tín hiệu RF, sóng siêu âm có thể được hội tụ điện tử và định vị để bao phủ một lượng lớn mô mà không làm dịch chuyển mảng nguồn siêu âm. Vị trí của mô mục tiêu được xác định bằng hình ảnh cộng hưởng từ của đầu khi đội mũ bảo hiểm. Thể tích mục tiêu được lấp đầy bằng một lưới ba chiều các điểm neo siêu âm, phát ra sóng siêu âm tại mỗi điểm neo trong 5-10 ms, lặp lại sau mỗi 3 giây. Công suất siêu âm được tăng dần cho đến khi phát hiện được tín hiệu tán xạ bong bóng mong muốn, sau đó giữ trong 120 giây. Quá trình này được lặp lại trên các lưới khác cho đến khi thể tích mục tiêu được bao phủ hoàn toàn.

Việc mở hàng rào máu não đòi hỏi biên độ sóng âm phải vượt quá một ngưỡng nhất định, vượt quá ngưỡng này, tính thấm của hàng rào tăng theo biên độ áp suất cho đến khi xảy ra tổn thương mô, biểu hiện dưới dạng xuất huyết hồng cầu, chảy máu, chết tế bào theo chương trình và hoại tử, tất cả đều thường đi kèm với sự sụp đổ của bong bóng (gọi là hiện tượng tạo lỗ rỗng quán tính). Ngưỡng này phụ thuộc vào kích thước của bong bóng siêu nhỏ và vật liệu vỏ. Bằng cách phát hiện và diễn giải các tín hiệu siêu âm bị phân tán bởi các bong bóng siêu nhỏ, mức độ phơi nhiễm có thể được duy trì trong phạm vi an toàn.

Sau khi điều trị siêu âm, chụp MRI có trọng số T1 với thuốc cản quang được sử dụng để xác định xem hàng rào máu não có bị mở tại vị trí đích hay không, và chụp MRI có trọng số T2 được sử dụng để xác nhận xem có thoát mạch hoặc chảy máu hay không. Những quan sát này cung cấp hướng dẫn để điều chỉnh các phương pháp điều trị khác, nếu cần.

Đánh giá và triển vọng hiệu quả điều trị

Các nhà nghiên cứu đã định lượng tác động của việc điều trị lên tải lượng Aβ não bằng cách so sánh hình ảnh chụp cắt lớp phát xạ positron 18F-flubitaban trước và sau điều trị để đánh giá sự khác biệt về thể tích Aβ giữa vùng được điều trị và vùng A tương tự ở phía đối diện. Nghiên cứu trước đây của cùng nhóm đã chỉ ra rằng chỉ cần siêu âm hội tụ có thể làm giảm nhẹ nồng độ Aβ. Mức giảm quan sát được trong thử nghiệm này thậm chí còn lớn hơn so với các nghiên cứu trước đây.

Trong tương lai, việc mở rộng phương pháp điều trị sang cả hai bán cầu não sẽ rất quan trọng để đánh giá hiệu quả của nó trong việc làm chậm sự tiến triển của bệnh. Ngoài ra, cần có thêm nhiều nghiên cứu để xác định tính an toàn và hiệu quả lâu dài, và các thiết bị điều trị hiệu quả về chi phí, không phụ thuộc vào hướng dẫn MRI trực tuyến cần được phát triển để có thể tiếp cận rộng rãi hơn. Tuy nhiên, những phát hiện này đã khơi dậy sự lạc quan rằng phương pháp điều trị và thuốc loại bỏ Aβ cuối cùng có thể làm chậm sự tiến triển của bệnh Alzheimer.