tin tức

Công việc chế tạo vắc-xin thường bị coi là vô ơn. Theo lời của Bill Foege, một trong những bác sĩ y tế công cộng vĩ đại nhất thế giới, "Sẽ chẳng ai cảm ơn bạn vì đã cứu họ khỏi một căn bệnh mà họ chưa từng biết mình mắc phải."

Tuy nhiên, các bác sĩ y tế công cộng cho rằng lợi nhuận đầu tư cực kỳ cao vì vắc-xin ngăn ngừa tử vong và khuyết tật, đặc biệt là ở trẻ em. Vậy tại sao chúng ta không sản xuất vắc-xin cho nhiều bệnh có thể phòng ngừa bằng vắc-xin hơn? Lý do là vắc-xin phải hiệu quả và an toàn thì mới có thể sử dụng cho người khỏe mạnh, điều này khiến quá trình phát triển vắc-xin trở nên dài dòng và khó khăn.

Trước năm 2020, thời gian trung bình từ khi hình thành ý tưởng ban đầu đến khi được cấp phép cho vắc-xin là 10 đến 15 năm, ngắn nhất là bốn năm (vắc-xin quai bị). Do đó, việc phát triển vắc-xin COVID-19 trong vòng 11 tháng là một kỳ tích phi thường, nhờ nhiều năm nghiên cứu cơ bản về các nền tảng vắc-xin mới, nổi bật nhất là mRNA. Trong số đó, những đóng góp của Drew Weissman và Tiến sĩ Katalin Kariko, những người nhận Giải thưởng Nghiên cứu Y học Lâm sàng Lasker năm 2021, đặc biệt quan trọng.

Nguyên lý đằng sau vắc-xin axit nucleic bắt nguồn từ định luật cốt lõi của Watson và Crick rằng DNA được phiên mã thành mRNA, và mRNA được dịch mã thành protein. Gần 30 năm trước, người ta đã chứng minh rằng việc đưa DNA hoặc mRNA vào tế bào hoặc bất kỳ sinh vật sống nào sẽ biểu hiện các protein được xác định bởi trình tự axit nucleic. Ngay sau đó, khái niệm vắc-xin axit nucleic đã được xác nhận sau khi các protein được biểu hiện bởi DNA ngoại sinh được chứng minh là có thể kích hoạt phản ứng miễn dịch bảo vệ. Tuy nhiên, các ứng dụng thực tế của vắc-xin DNA vẫn còn hạn chế, ban đầu là do những lo ngại về an toàn liên quan đến việc tích hợp DNA vào bộ gen người, và sau đó là do khó khăn trong việc mở rộng quy mô đưa DNA vào nhân tế bào một cách hiệu quả.

Ngược lại, mRNA, mặc dù dễ bị thủy phân, dường như dễ thao tác hơn vì mRNA hoạt động trong tế bào chất và do đó không cần đưa axit nucleic vào nhân. Hàng thập kỷ nghiên cứu cơ bản của Weissman và Kariko, ban đầu trong phòng thí nghiệm của riêng họ và sau đó được cấp phép cho hai công ty công nghệ sinh học (Moderna và BioNTech), đã dẫn đến việc vắc-xin mRNA trở thành hiện thực. Chìa khóa thành công của họ là gì?

Họ đã vượt qua một số trở ngại. mRNA được nhận dạng bởi các thụ thể nhận dạng mẫu của hệ thống miễn dịch bẩm sinh (HÌNH 1), bao gồm các thành viên của họ thụ thể giống Toll (TLR3 và TLR7/8, lần lượt cảm nhận RNA mạch kép và mạch đơn) và axit retinoic gây ra con đường protein gen I (RIG-1), từ đó gây ra tình trạng viêm và chết tế bào (RIG-1 là thụ thể nhận dạng mẫu trong tế bào chất, Nhận dạng RNA mạch kép ngắn và kích hoạt interferon loại I, do đó kích hoạt hệ thống miễn dịch thích ứng). Do đó, tiêm mRNA vào động vật có thể gây sốc, cho thấy rằng lượng mRNA có thể được sử dụng ở người có thể bị hạn chế để tránh các tác dụng phụ không thể chấp nhận được.

Để khám phá các phương pháp giảm viêm, Weissman và Kariko đã tìm hiểu cách các thụ thể nhận dạng mẫu phân biệt RNA có nguồn gốc từ tác nhân gây bệnh và RNA của chính chúng. Họ quan sát thấy nhiều RNA nội bào, chẳng hạn như RNA ribosome giàu protein, đã bị biến đổi mạnh mẽ và suy đoán rằng những biến đổi này cho phép RNA của chính chúng thoát khỏi sự nhận diện của hệ miễn dịch.

Một bước đột phá quan trọng đã đến khi Weissman và Kariko chứng minh rằng việc biến đổi mRNA bằng pseudouridine thay vì ouridine làm giảm hoạt hóa miễn dịch trong khi vẫn giữ được khả năng mã hóa protein. Sự biến đổi này làm tăng sản xuất protein, gấp 1.000 lần so với mRNA chưa biến đổi, vì mRNA đã biến đổi không bị protein kinase R (một cảm biến nhận diện RNA, sau đó phosphoryl hóa và kích hoạt yếu tố khởi đầu dịch mã eIF-2α), do đó ngăn chặn quá trình dịch mã protein) nhận diện. mRNA đã biến đổi bằng pseudouridine là xương sống của các loại vắc-xin mRNA được cấp phép do Moderna và Pfizer-Biontech phát triển.

Bước đột phá cuối cùng là xác định cách tốt nhất để đóng gói mRNA mà không cần thủy phân và cách tốt nhất để đưa nó vào tế bào chất. Nhiều công thức mRNA đã được thử nghiệm trong nhiều loại vắc-xin chống lại các loại virus khác. Năm 2017, bằng chứng lâm sàng từ các thử nghiệm như vậy đã chứng minh rằng việc đóng gói và vận chuyển vắc-xin mRNA bằng các hạt nano lipid đã tăng cường khả năng sinh miễn dịch trong khi vẫn duy trì mức độ an toàn có thể kiểm soát được.

Các nghiên cứu hỗ trợ trên động vật đã chỉ ra rằng các hạt nano lipid nhắm vào các tế bào trình diện kháng nguyên trong các hạch bạch huyết dẫn lưu và hỗ trợ phản ứng bằng cách kích hoạt các loại tế bào T hỗ trợ CD4 nang cụ thể. Các tế bào T này có thể làm tăng sản xuất kháng thể, số lượng tế bào plasma sống lâu và mức độ đáp ứng của tế bào B trưởng thành. Hai loại vắc-xin mRNA COVID-19 hiện được cấp phép đều sử dụng công thức hạt nano lipid.

May mắn thay, những tiến bộ trong nghiên cứu cơ bản này đã được thực hiện trước đại dịch, cho phép các công ty dược phẩm tiếp tục phát huy thành công. Vắc-xin mRNA an toàn, hiệu quả và được sản xuất hàng loạt. Hơn 1 tỷ liều vắc-xin mRNA đã được tiêm, và việc mở rộng sản xuất lên 2-4 tỷ liều vào năm 2021 và 2022 sẽ rất quan trọng đối với cuộc chiến toàn cầu chống lại COVID-19. Tuy nhiên, vẫn còn tồn tại sự bất bình đẳng đáng kể trong việc tiếp cận các công cụ cứu sinh này, với việc vắc-xin mRNA hiện đang được tiêm chủ yếu ở các nước có thu nhập cao; và cho đến khi sản xuất vắc-xin đạt mức tối đa, bất bình đẳng sẽ vẫn tồn tại.

Nói rộng hơn, mRNA hứa hẹn một bình minh mới trong lĩnh vực vắc-xin học, mang đến cho chúng ta cơ hội ngăn ngừa các bệnh truyền nhiễm khác, chẳng hạn như cải thiện vắc-xin cúm và phát triển vắc-xin cho các bệnh như sốt rét, HIV và bệnh lao, những bệnh giết chết nhiều bệnh nhân và tương đối không hiệu quả với các phương pháp thông thường. Các bệnh như ung thư, trước đây được coi là khó đối phó do khả năng phát triển vắc-xin thấp và nhu cầu về vắc-xin cá nhân hóa, giờ đây có thể được xem xét để phát triển vắc-xin. mRNA không chỉ là về vắc-xin. Hàng tỷ liều mRNA mà chúng tôi đã tiêm cho bệnh nhân cho đến nay đã chứng minh được tính an toàn của chúng, mở đường cho các liệu pháp RNA khác như thay thế protein, can thiệp RNA và chỉnh sửa gen CRISPR-Cas (các cụm lặp lại palindromic ngắn xen kẽ và các endonuclease Cas liên quan). Cuộc cách mạng RNA vừa mới bắt đầu.

Những thành tựu khoa học của Weissman và Kariko đã cứu sống hàng triệu người, và hành trình sự nghiệp của Kariko đang chuyển động, không phải vì nó độc đáo, mà vì nó mang tính phổ quát. Là một thường dân từ một quốc gia Đông Âu, bà đã nhập cư vào Hoa Kỳ để theo đuổi giấc mơ khoa học của mình, chỉ để vật lộn với hệ thống nhiệm kỳ của Hoa Kỳ, nhiều năm tài trợ nghiên cứu bấp bênh và bị giáng chức. Bà thậm chí còn đồng ý giảm lương để duy trì hoạt động của phòng thí nghiệm và tiếp tục nghiên cứu của mình. Hành trình khoa học của Kariko là một hành trình khó khăn, một hành trình mà nhiều phụ nữ, người nhập cư và người thiểu số làm việc trong học viện đều quen thuộc. Nếu bạn đã từng may mắn được gặp Tiến sĩ Kariko, bà là hiện thân của ý nghĩa của sự khiêm tốn; Có thể chính những khó khăn trong quá khứ đã giúp bà luôn vững vàng.

Sự nỗ lực và những thành tựu to lớn của Weissman và Kariko đại diện cho mọi khía cạnh của quá trình khoa học. Không bước, không dặm. Công việc của họ dài lâu và gian khổ, đòi hỏi sự kiên trì, trí tuệ và tầm nhìn. Tuy chúng ta không được quên rằng nhiều người trên thế giới vẫn chưa được tiếp cận vắc-xin, nhưng những người may mắn được tiêm vắc-xin phòng COVID-19 như chúng ta đều biết ơn những lợi ích bảo vệ của vắc-xin. Xin chúc mừng hai nhà khoa học cơ bản, những người đã có công trình xuất sắc biến vắc-xin mRNA thành hiện thực. Tôi cùng nhiều người khác xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn đến họ.