Hôm nay, một loại thuốc phân tử nhỏ có đối chứng giả dược do Trung Quốc tự phát triển, Zenotevir, đã được đưa vào danh sách. NEJM> . Nghiên cứu này, được công bố sau khi đại dịch COVID-19 kết thúc và dịch bệnh đã bước vào giai đoạn dịch bệnh bình thường mới, đã tiết lộ quá trình nghiên cứu lâm sàng đầy khó khăn của loại thuốc được triển khai trong đại dịch, và mang lại kinh nghiệm tốt cho việc phê duyệt khẩn cấp các đợt bùng phát bệnh truyền nhiễm mới sau đó.
Phổ bệnh lý do nhiễm virus đường hô hấp rất rộng, bao gồm nhiễm trùng không triệu chứng, nhiễm trùng có triệu chứng (các trường hợp nhẹ đến trung bình không cần nhập viện), nặng (cần nhập viện) và tử vong. Sẽ rất tốt nếu các khía cạnh quan sát lâm sàng này có thể được đưa vào một thử nghiệm lâm sàng để đánh giá lợi ích của thuốc kháng virus, nhưng đối với một chủng virus đang trở nên ít độc lực hơn trong quá trình đại dịch, việc lựa chọn trọng tâm lâm sàng chính và đánh giá khách quan hiệu quả của thuốc kháng virus là rất quan trọng.
Mục đích nghiên cứu của thuốc kháng vi-rút có thể được chia thành giảm tỷ lệ tử vong, thúc đẩy cải thiện tình trạng bệnh nặng, giảm tỷ lệ bệnh nặng, rút ngắn thời gian triệu chứng và ngăn ngừa nhiễm trùng. Ở các giai đoạn khác nhau của dịch bệnh, các tiêu chí lâm sàng được lựa chọn thường rất khác nhau. Hiện tại, chưa có thuốc kháng vi-rút Covid-19 nào được chứng minh là có tác dụng tích cực trong việc giảm tỷ lệ tử vong và thúc đẩy thuyên giảm nặng.
Đối với thuốc kháng vi-rút điều trị nhiễm trùng COVID-19, Nematavir/Ritonavir đã được tiến hành thử nghiệm lâm sàng EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) và EPIC-PEP (NCT05047601). Ba mục tiêu là giảm bệnh nặng, rút ngắn thời gian triệu chứng và ngăn ngừa nhiễm trùng. Nematavir/ritonavir chỉ được chứng minh bằng EPIC-HR là có tác dụng giảm bệnh nặng, và không có kết quả dương tính nào được ghi nhận ở hai tiêu chí sau.
Với sự chuyển đổi của chủng dịch COVID-19 thành omicron và sự gia tăng đáng kể về tỷ lệ tiêm chủng, tỷ lệ chuyển cân ở các nhóm có nguy cơ cao đã giảm đáng kể và khó có thể đạt được kết quả tích cực bằng cách áp dụng thiết kế thử nghiệm tương tự như EPIC-HR với chuyển cân là điểm cuối. Ví dụ, NEJM đã công bố một nghiên cứu so sánh giữa VV116 và Nematavir/Ritonavir [2] cho thấy thuốc trước không kém hơn thuốc sau về thời gian phục hồi lâm sàng bền vững ở người lớn mắc Covid-19 từ nhẹ đến trung bình có nguy cơ tiến triển. Tuy nhiên, thử nghiệm lâm sàng đầu tiên của VV116 đã sử dụng sự đảo ngược cân nặng làm điểm cuối của nghiên cứu và với sự tiến triển nhanh chóng của dịch bệnh, rất khó để quan sát số lượng sự kiện dự kiến. Các nghiên cứu này cho thấy cách đánh giá hiệu quả lâm sàng của một loại thuốc mới và nên sử dụng điểm cuối chính nào làm tiêu chí để đánh giá hiệu quả đã trở thành những vấn đề nghiên cứu lâm sàng quan trọng trong trường hợp bệnh tiến triển nhanh, đặc biệt là tỷ lệ chuyển đổi cân nặng giảm nhanh.
Thử nghiệm EPIC-SR Nematavir/Ritonavir, sử dụng 14 triệu chứng COVID-19 và thời gian hồi phục triệu chứng làm điểm cuối, cũng cho kết quả âm tính. Chúng ta có thể đưa ra ba giả thuyết: 1. Các tiêu chí hiệu quả là đáng tin cậy, nghĩa là nematavir không hiệu quả trong việc cải thiện các triệu chứng lâm sàng của COVID-19; 2. Thuốc có hiệu quả, nhưng tiêu chuẩn hiệu quả không đáng tin cậy; 3. Tiêu chuẩn hiệu quả không đáng tin cậy, và thuốc cũng không hiệu quả trong chỉ định này.
Khi các loại thuốc kháng virus Covid-19 do Trung Quốc tự phát triển chuyển từ phòng thí nghiệm sang giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, chúng ta đang phải đối mặt với một vấn đề quan trọng - thiếu tiêu chí đánh giá hiệu quả lâm sàng. Ai cũng biết rằng mọi khía cạnh quan trọng của thiết kế thử nghiệm lâm sàng đều chính xác, và việc chứng minh hiệu quả của thuốc là hoàn toàn khả thi. Cách nhìn nhận những kết quả tiêu cực này sẽ quyết định liệu các loại thuốc tự phát triển của Trung Quốc có thể thành công hay không.
Nếu thời điểm biến mất các triệu chứng Covid-19 không phải là điểm cuối phù hợp để đánh giá thuốc chống SARS-CoV-2, điều đó có nghĩa là các loại thuốc đổi mới độc lập của Trung Quốc chỉ có thể tiếp tục đánh giá và giảm trọng lượng để chứng minh hiệu quả của chúng, và con đường nghiên cứu và phát triển này sẽ được hoàn thành sau khi đại dịch nhanh chóng hoàn thành việc lây nhiễm toàn cầu và miễn dịch cộng đồng dần được thiết lập. Cơ hội để đạt được các mục tiêu nghiên cứu lâm sàng với trọng lượng nhẹ là điểm cuối chính đang dần khép lại.
Ngày 18 tháng 1 năm 2023, thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2-3 về điều trị nhiễm trùng do virus corona mới mức độ nhẹ-trung bình bằng Cenotevir do Cao Bin và cộng sự thực hiện đã được công bố trên Tạp chí Y học New England (NEJM) [3]. Nghiên cứu của họ cho thấy sự khôn ngoan trong việc khắc phục tình trạng thiếu tiêu chí đánh giá hiệu quả của thuốc kháng virus COVID-19 trong các thử nghiệm lâm sàng.
Thử nghiệm lâm sàng này, được đăng ký trên clinicaltrials.gov vào ngày 8 tháng 8 năm 2021 (NCT05506176), là thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 có đối chứng giả dược đầu tiên của một loại thuốc chống COVID-19 cải tiến nội địa Trung Quốc. Trong thử nghiệm giai đoạn 2-3, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược này, những bệnh nhân mắc COVID-19 nhẹ đến trung bình trong vòng 3 ngày kể từ khi khởi phát được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 vào nhóm dùng senotovir/ritonavir đường uống (750 mg/100 mg) hai lần mỗi ngày hoặc nhóm dùng giả dược trong 5 ngày. Tiêu chí đánh giá hiệu quả chính là thời gian duy trì cải thiện 11 triệu chứng cốt lõi, tức là các triệu chứng phục hồi trong 2 ngày mà không bị tái phát.
Từ bài viết này, chúng ta có thể tìm thấy một điểm cuối mới cho “11 triệu chứng cốt lõi” của bệnh nhẹ. Các nhà nghiên cứu đã không sử dụng 14 triệu chứng COVID-19 của thử nghiệm lâm sàng EPIC-SR, cũng không sử dụng chuyển trọng lượng làm điểm cuối chính.
Tổng cộng có 1.208 bệnh nhân được ghi danh, 603 người trong số họ được phân vào nhóm điều trị bằng senotevir và 605 người vào nhóm điều trị bằng giả dược. Kết quả nghiên cứu cho thấy ở những bệnh nhân MIT-1 được điều trị bằng thuốc trong vòng 72 giờ sau khi khởi phát, thời gian cải thiện các triệu chứng COVID-19 ở nhóm senotevir ngắn hơn đáng kể so với nhóm giả dược (180,1 giờ [95% CI, 162,1-201,6] so với 216,0 giờ [95% CI, 203,4-228,1]; chênh lệch trung vị là -35,8 giờ [95% CI, -60,1 đến -12,4]; P = 0,006). Vào ngày thứ 5 của quá trình ghi danh, mức giảm tải lượng virus so với ban đầu ở nhóm dùng senotevir cao hơn so với nhóm dùng giả dược (chênh lệch trung bình [±SE], −1,51±0,14 log10 bản sao/ml; 95% CI, −1,79 đến −1,24). Ngoài ra, kết quả nghiên cứu ở tất cả các tiêu chí phụ và phân tích quần thể phân nhóm cho thấy zenotevir có thể rút ngắn thời gian xuất hiện triệu chứng ở bệnh nhân COVID-19. Những kết quả này hoàn toàn khẳng định Cenotevir có lợi ích đáng kể trong chỉ định này.
Điều rất có giá trị về nghiên cứu này là nó áp dụng một tiêu chí mới để đánh giá hiệu quả. Chúng ta có thể thấy từ tệp đính kèm của bài báo rằng các tác giả đã dành nhiều thời gian để chứng minh độ tin cậy của điểm cuối hiệu quả này, bao gồm tính nhất quán của các biện pháp lặp lại đối với 11 triệu chứng cốt lõi và mối liên hệ của nó với 14 triệu chứng. Các nhóm dân số dễ bị tổn thương, đặc biệt là những người có bệnh lý nền và những người béo phì, được hưởng lợi nhiều hơn từ nghiên cứu này. Điều này khẳng định độ tin cậy của nghiên cứu từ nhiều góc độ và cũng chỉ ra rằng Cenotevir đã chuyển từ giá trị nghiên cứu sang giá trị lâm sàng. Việc công bố kết quả của nghiên cứu này cho phép chúng ta thấy được sự thành công của các nhà nghiên cứu Trung Quốc trong việc giải quyết một cách sáng tạo các vấn đề được quốc tế công nhận. Với sự phát triển của các loại thuốc tiên tiến ở nước ta, chúng ta chắc chắn sẽ phải đối mặt với nhiều vấn đề thiết kế thử nghiệm lâm sàng tương tự cần được giải quyết trong tương lai.
Thời gian đăng: 20-01-2024