tin tức

Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCTS) là tiêu chuẩn vàng để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của một phương pháp điều trị. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, RCT không khả thi, vì vậy một số học giả đã đề xuất phương pháp thiết kế nghiên cứu quan sát theo nguyên tắc RCT, tức là thông qua "mô phỏng thí nghiệm mục tiêu", các nghiên cứu quan sát được mô phỏng vào RCT để nâng cao tính hiệu lực của nó.

Thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên (RCTS) là tiêu chí để đánh giá tính an toàn và hiệu quả tương đối của các can thiệp y tế. Mặc dù phân tích dữ liệu quan sát từ các nghiên cứu dịch tễ học và cơ sở dữ liệu y tế (bao gồm hồ sơ bệnh án điện tử [EHR] và dữ liệu yêu cầu bồi thường y tế) có ưu điểm là quy mô mẫu lớn, khả năng truy cập dữ liệu kịp thời và khả năng đánh giá các tác động "thực tế", nhưng các phân tích này dễ bị sai lệch, làm suy yếu sức mạnh của bằng chứng mà chúng đưa ra. Trong một thời gian dài, người ta đã đề xuất thiết kế các nghiên cứu quan sát theo các nguyên tắc của RCT để cải thiện tính hợp lệ của các phát hiện. Có một số phương pháp tiếp cận phương pháp luận cố gắng rút ra suy luận nhân quả từ dữ liệu quan sát, và ngày càng nhiều nhà nghiên cứu đang mô phỏng thiết kế của các nghiên cứu quan sát thành các RCTS giả định thông qua "mô phỏng thử nghiệm mục tiêu".

Khung mô phỏng thử nghiệm mục tiêu yêu cầu thiết kế và phân tích các nghiên cứu quan sát phải nhất quán với các RCTS giả định cùng giải quyết một câu hỏi nghiên cứu. Mặc dù phương pháp này cung cấp một cách tiếp cận có cấu trúc về thiết kế, phân tích và báo cáo, có tiềm năng cải thiện chất lượng của các nghiên cứu quan sát, nhưng các nghiên cứu được thực hiện theo cách này vẫn dễ bị sai lệch từ nhiều nguồn, bao gồm cả các tác động gây nhiễu từ các biến phụ không được quan sát. Những nghiên cứu như vậy đòi hỏi các yếu tố thiết kế chi tiết, phương pháp phân tích để giải quyết các yếu tố gây nhiễu và báo cáo phân tích độ nhạy.
Trong các nghiên cứu sử dụng phương pháp mô phỏng thử nghiệm mục tiêu, các nhà nghiên cứu đặt ra một RCTS giả định, lý tưởng nhất là được thực hiện để giải quyết một vấn đề nghiên cứu cụ thể, sau đó thiết lập các yếu tố thiết kế nghiên cứu quan sát phù hợp với RCTS "thử nghiệm mục tiêu" đó. Các yếu tố thiết kế cần thiết bao gồm việc đưa vào tiêu chí loại trừ, lựa chọn người tham gia, chiến lược điều trị, phân công điều trị, thời điểm bắt đầu và kết thúc theo dõi, các biện pháp đánh giá kết quả, đánh giá hiệu quả và kế hoạch phân tích thống kê (SAP). Ví dụ, Dickerman và cộng sự đã sử dụng khuôn khổ mô phỏng thử nghiệm mục tiêu và áp dụng dữ liệu EHR từ Bộ Cựu chiến binh Hoa Kỳ (VA) để so sánh hiệu quả của vắc-xin BNT162b2 và mRNA-1273 trong việc ngăn ngừa nhiễm trùng SARS-CoV-2, nhập viện và tử vong.

Chìa khóa cho việc mô phỏng một thử nghiệm mục tiêu là thiết lập "thời điểm 0", thời điểm mà tính đủ điều kiện của người tham gia được đánh giá, điều trị được chỉ định và theo dõi được bắt đầu. Trong nghiên cứu vắc-xin Covid-19 của VA, thời điểm 0 được định nghĩa là ngày tiêm liều vắc-xin đầu tiên. Việc thống nhất thời điểm xác định tính đủ điều kiện, chỉ định điều trị và bắt đầu theo dõi với thời điểm 0 giúp giảm thiểu các nguồn sai lệch quan trọng, đặc biệt là sai lệch thời gian bất tử trong việc xác định chiến lược điều trị sau khi bắt đầu theo dõi và sai lệch lựa chọn trong việc bắt đầu theo dõi sau khi chỉ định điều trị. Tại VA
Trong nghiên cứu vắc-xin Covid-19, nếu người tham gia được phân vào nhóm điều trị để phân tích dựa trên thời điểm họ được tiêm liều vắc-xin thứ hai và quá trình theo dõi được bắt đầu vào thời điểm tiêm liều vắc-xin đầu tiên, thì sẽ có sai lệch không liên quan đến thời gian tử vong; nếu nhóm điều trị được phân vào thời điểm tiêm liều vắc-xin đầu tiên và quá trình theo dõi bắt đầu vào thời điểm tiêm liều vắc-xin thứ hai, thì sẽ phát sinh sai lệch lựa chọn vì chỉ những người được tiêm hai liều vắc-xin mới được đưa vào nghiên cứu.

Mô phỏng thử nghiệm mục tiêu cũng giúp tránh những tình huống mà hiệu quả điều trị không được xác định rõ ràng, một khó khăn thường gặp trong các nghiên cứu quan sát. Trong nghiên cứu vắc-xin Covid-19 của VA, các nhà nghiên cứu đã ghép đôi những người tham gia dựa trên các đặc điểm ban đầu và đánh giá hiệu quả điều trị dựa trên sự khác biệt về nguy cơ kết quả sau 24 tuần. Phương pháp này định nghĩa rõ ràng ước tính hiệu quả là sự khác biệt về kết quả Covid-19 giữa các nhóm dân số được tiêm chủng với các đặc điểm ban đầu cân bằng, tương tự như ước tính hiệu quả của RCT cho cùng một vấn đề. Như các tác giả nghiên cứu chỉ ra, việc so sánh kết quả của hai loại vắc-xin tương tự có thể ít bị ảnh hưởng bởi các yếu tố gây nhiễu hơn so với việc so sánh kết quả của những người đã tiêm chủng và chưa tiêm chủng.

Ngay cả khi các yếu tố được căn chỉnh thành công với RCTS, tính hợp lệ của một nghiên cứu sử dụng khuôn khổ mô phỏng thử nghiệm mục tiêu vẫn phụ thuộc vào việc lựa chọn các giả định, phương pháp thiết kế và phân tích, cũng như chất lượng của dữ liệu cơ bản. Mặc dù tính hợp lệ của kết quả RCT cũng phụ thuộc vào chất lượng của thiết kế và phân tích, nhưng kết quả của các nghiên cứu quan sát cũng bị đe dọa bởi các yếu tố gây nhiễu. Là các nghiên cứu không ngẫu nhiên, các nghiên cứu quan sát không miễn nhiễm với các yếu tố gây nhiễu như RCTS, và người tham gia và bác sĩ lâm sàng không mù đôi, điều này có thể ảnh hưởng đến việc đánh giá kết quả và kết quả nghiên cứu. Trong nghiên cứu vắc-xin COVID-19 của VA, các nhà nghiên cứu đã sử dụng phương pháp ghép cặp để cân bằng sự phân bố các đặc điểm cơ bản của hai nhóm người tham gia, bao gồm tuổi, giới tính, dân tộc và mức độ đô thị hóa nơi họ sinh sống. Sự khác biệt trong sự phân bố của các đặc điểm khác, chẳng hạn như nghề nghiệp, cũng có thể liên quan đến nguy cơ nhiễm Covid-19 và sẽ là các yếu tố gây nhiễu còn sót lại.

Nhiều nghiên cứu sử dụng phương pháp mô phỏng thử nghiệm mục tiêu sử dụng "dữ liệu thực tế" (RWD), chẳng hạn như dữ liệu EHR. Lợi ích của RWD bao gồm tính kịp thời, khả năng mở rộng và phản ánh các mô hình điều trị trong chăm sóc sức khỏe thông thường, nhưng cần phải cân nhắc các vấn đề về chất lượng dữ liệu, bao gồm dữ liệu bị thiếu, việc xác định và định nghĩa không chính xác và không nhất quán về đặc điểm và kết quả của người tham gia, việc quản lý điều trị không nhất quán, tần suất đánh giá theo dõi khác nhau và việc mất quyền truy cập do chuyển người tham gia giữa các hệ thống chăm sóc sức khỏe khác nhau. Nghiên cứu của VA đã sử dụng dữ liệu từ một EHR duy nhất, điều này đã giảm bớt lo ngại của chúng tôi về sự không nhất quán của dữ liệu. Tuy nhiên, việc xác nhận và ghi chép không đầy đủ các chỉ số, bao gồm bệnh đi kèm và kết quả, vẫn là một rủi ro.
Việc lựa chọn người tham gia trong các mẫu phân tích thường dựa trên dữ liệu hồi cứu, điều này có thể dẫn đến sai lệch lựa chọn do loại trừ những người thiếu thông tin ban đầu. Mặc dù những vấn đề này không chỉ xảy ra trong các nghiên cứu quan sát, nhưng chúng là nguồn gốc của sai lệch dư mà các mô phỏng thử nghiệm mục tiêu không thể giải quyết trực tiếp. Ngoài ra, các nghiên cứu quan sát thường không được đăng ký trước, làm trầm trọng thêm các vấn đề như độ nhạy thiết kế và sai lệch công bố. Do các nguồn dữ liệu, thiết kế và phương pháp phân tích khác nhau có thể mang lại kết quả rất khác nhau, nên thiết kế nghiên cứu, phương pháp phân tích và cơ sở lựa chọn nguồn dữ liệu phải được xác định trước.

Có những hướng dẫn về việc tiến hành và báo cáo các nghiên cứu sử dụng khuôn khổ mô phỏng thử nghiệm mục tiêu, giúp cải thiện chất lượng nghiên cứu và đảm bảo báo cáo đủ chi tiết để người đọc có thể đánh giá một cách phê phán. Trước tiên, các giao thức nghiên cứu và SAP cần được chuẩn bị trước khi phân tích dữ liệu. SAP cần bao gồm các phương pháp thống kê chi tiết để giải quyết sai lệch do các yếu tố gây nhiễu, cũng như các phân tích độ nhạy để đánh giá tính vững chắc của kết quả so với các nguồn sai lệch chính như yếu tố gây nhiễu và dữ liệu bị thiếu.

Tiêu đề, tóm tắt và phương pháp nghiên cứu cần nêu rõ thiết kế nghiên cứu là một nghiên cứu quan sát để tránh nhầm lẫn với RCTS, đồng thời cần phân biệt giữa các nghiên cứu quan sát đã được thực hiện và các thử nghiệm giả định đang được thử nghiệm mô phỏng. Nhà nghiên cứu cần nêu rõ các tiêu chí đánh giá chất lượng như nguồn dữ liệu, độ tin cậy và tính hợp lệ của các yếu tố dữ liệu, và nếu có thể, hãy liệt kê các nghiên cứu đã công bố khác sử dụng nguồn dữ liệu này. Nhà nghiên cứu cũng nên cung cấp một bảng tóm tắt các yếu tố thiết kế của thử nghiệm mục tiêu và mô phỏng quan sát của nó, cũng như chỉ dẫn rõ ràng về thời điểm xác định đủ điều kiện, bắt đầu theo dõi và chỉ định điều trị.
Trong các nghiên cứu sử dụng mô phỏng thử nghiệm mục tiêu, khi không thể xác định chiến lược điều trị ban đầu (chẳng hạn như các nghiên cứu về thời gian điều trị hoặc sử dụng liệu pháp kết hợp), cần mô tả cách giải quyết sai lệch không liên quan đến thời gian tử vong. Các nhà nghiên cứu nên báo cáo các phân tích độ nhạy có ý nghĩa để đánh giá tính vững chắc của kết quả nghiên cứu đối với các nguồn sai lệch chính, bao gồm định lượng tác động tiềm ẩn của các yếu tố gây nhiễu không rõ ràng và khám phá những thay đổi trong kết quả khi các yếu tố thiết kế chính được thiết lập. Việc sử dụng kết quả đối chứng âm tính (kết quả không liên quan nhiều đến mức độ phơi nhiễm đáng lo ngại) cũng có thể giúp định lượng sai lệch còn lại.

Mặc dù các nghiên cứu quan sát có thể phân tích các vấn đề mà RCTS không thể thực hiện và có thể tận dụng RWD, các nghiên cứu quan sát cũng có nhiều nguồn sai lệch tiềm ẩn. Khung mô phỏng thử nghiệm mục tiêu cố gắng giải quyết một số sai lệch này, nhưng phải được mô phỏng và báo cáo cẩn thận. Do các yếu tố gây nhiễu có thể dẫn đến sai lệch, cần phải thực hiện phân tích độ nhạy để đánh giá tính vững chắc của kết quả so với các yếu tố gây nhiễu không được quan sát, và kết quả phải được diễn giải để tính đến những thay đổi trong kết quả khi các giả định khác được đưa ra về các yếu tố gây nhiễu. Khung mô phỏng thử nghiệm mục tiêu, nếu được triển khai nghiêm ngặt, có thể là một phương pháp hữu ích để thiết lập thiết kế nghiên cứu quan sát một cách có hệ thống, nhưng nó không phải là giải pháp toàn diện.