tin tức

Viêm phổi bệnh viện là nhiễm trùng bệnh viện phổ biến và nghiêm trọng nhất, trong đó viêm phổi liên quan đến thở máy (VAP) chiếm 40%. VAP do các tác nhân gây bệnh khó chữa vẫn là một vấn đề lâm sàng khó khăn. Trong nhiều năm, các hướng dẫn đã khuyến nghị một loạt các biện pháp can thiệp (như gây mê đích, nâng cao đầu) để phòng ngừa VAP, nhưng VAP xảy ra ở 40% bệnh nhân đặt nội khí quản, dẫn đến thời gian nằm viện dài hơn, tăng sử dụng kháng sinh và tử vong. Mọi người luôn tìm kiếm các biện pháp phòng ngừa hiệu quả hơn.

Viêm phổi liên quan đến thở máy (VAP) là một bệnh viêm phổi mới khởi phát 48 giờ sau khi đặt nội khí quản và là nhiễm trùng bệnh viện phổ biến và gây tử vong nhất tại khoa chăm sóc đặc biệt (ICU). Hướng dẫn của Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ năm 2016 đã phân biệt VAP với định nghĩa về viêm phổi mắc phải tại bệnh viện (HAP) (HAP chỉ đề cập đến tình trạng viêm phổi xảy ra sau khi nhập viện mà không có ống nội khí quản và không liên quan đến thở máy; VAP là tình trạng viêm phổi sau khi đặt nội khí quản và thở máy), và Hiệp hội Châu Âu và Trung Quốc tin rằng VAP vẫn là một loại HAP đặc biệt [1-3].

Ở những bệnh nhân thở máy, tỷ lệ mắc VAP dao động từ 9% đến 27%, tỷ lệ tử vong ước tính là 13% và có thể dẫn đến tăng sử dụng kháng sinh toàn thân, kéo dài thời gian thở máy, kéo dài thời gian nằm ICU và tăng chi phí [4-6]. HAP/VAP ở những bệnh nhân không suy giảm miễn dịch thường do nhiễm trùng vi khuẩn và sự phân bố của các tác nhân gây bệnh phổ biến và đặc điểm kháng thuốc của chúng thay đổi theo khu vực, hạng bệnh viện, quần thể bệnh nhân và mức độ tiếp xúc với kháng sinh, cũng như thay đổi theo thời gian. Pseudomonas aeruginosa chiếm ưu thế trong các tác nhân gây bệnh liên quan đến VAP ở Châu Âu và Châu Mỹ, trong khi Acinetobacter baumannii được phân lập nhiều hơn ở các bệnh viện tuyến ba tại Trung Quốc. Một phần ba đến một nửa số ca tử vong liên quan đến VAP là do nhiễm trùng trực tiếp, với tỷ lệ tử vong của các trường hợp do Pseudomonas aeruginosa và acinetobacter cao hơn [7,8].

Do tính không đồng nhất cao của VAP, độ đặc hiệu chẩn đoán của các biểu hiện lâm sàng, hình ảnh và xét nghiệm trong phòng thí nghiệm thấp và phạm vi chẩn đoán phân biệt rộng, khiến việc chẩn đoán VAP kịp thời trở nên khó khăn. Đồng thời, tình trạng kháng thuốc của vi khuẩn đặt ra một thách thức nghiêm trọng đối với việc điều trị VAP. Người ta ước tính rằng nguy cơ phát triển VAP là 3%/ngày trong 5 ngày đầu tiên sử dụng máy thở, 2%/ngày trong khoảng thời gian từ 5 đến 10 ngày và 1%/ngày trong thời gian còn lại. Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất thường xảy ra sau 7 ngày thở máy, do đó có một khoảng thời gian có thể ngăn ngừa nhiễm trùng sớm [9,10]. Nhiều nghiên cứu đã xem xét việc phòng ngừa VAP, nhưng bất chấp nhiều thập kỷ nghiên cứu và nỗ lực ngăn ngừa VAP (như tránh đặt nội khí quản, ngăn ngừa đặt lại nội khí quản, giảm thuốc an thần, nâng đầu giường từ 30° đến 45° và chăm sóc răng miệng), tỷ lệ mắc bệnh dường như không giảm và gánh nặng y tế liên quan vẫn rất cao.

Kháng sinh dạng hít đã được sử dụng để điều trị nhiễm trùng đường hô hấp mãn tính từ những năm 1940. Vì nó có thể tối đa hóa việc đưa thuốc đến vị trí nhiễm trùng đích (tức là đường hô hấp) và giảm tác dụng phụ toàn thân, nên nó đã cho thấy giá trị ứng dụng tốt trong nhiều loại bệnh. Kháng sinh dạng hít hiện đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) chấp thuận để sử dụng trong bệnh xơ nang. Kháng sinh dạng hít có thể làm giảm đáng kể lượng vi khuẩn và tần suất các đợt cấp trong bệnh giãn phế quản mà không làm tăng các tác dụng phụ tổng thể và các hướng dẫn hiện tại đã công nhận chúng là phương pháp điều trị đầu tay cho bệnh nhân nhiễm trùng Pseudomonas aeruginosa và các đợt cấp thường xuyên; Kháng sinh dạng hít trong giai đoạn quanh phẫu thuật ghép phổi cũng có thể được sử dụng làm thuốc bổ trợ hoặc thuốc dự phòng [11,12]. Nhưng trong hướng dẫn VAP của Hoa Kỳ năm 2016, các chuyên gia không tin tưởng vào hiệu quả của kháng sinh dạng hít bổ trợ do thiếu các thử nghiệm có đối chứng ngẫu nhiên quy mô lớn. Thử nghiệm Giai đoạn 3 (INHALE) được công bố năm 2020 cũng không thu được kết quả khả quan (thuốc kháng sinh tiêm tĩnh mạch hỗ trợ hít amikacin cho nhiễm trùng do vi khuẩn Gram âm gây ra ở bệnh nhân VAP, một thử nghiệm hiệu quả giai đoạn 3, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, tổng cộng 807 bệnh nhân, dùng thuốc toàn thân + hít amikacin hỗ trợ trong 10 ngày).

Trong bối cảnh này, một nhóm do các nhà nghiên cứu từ Trung tâm Bệnh viện Đại học Khu vực Tours (CHRU) tại Pháp dẫn đầu đã áp dụng một chiến lược nghiên cứu khác và tiến hành một thử nghiệm hiệu quả ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, do nhà nghiên cứu khởi xướng (AMIKINHAL). Amikacin dạng hít hoặc giả dược để phòng ngừa VAP đã được so sánh trên 19 bệnh nhân tại Pháp [13].

Tổng cộng 847 bệnh nhân trưởng thành thở máy xâm lấn trong khoảng thời gian từ 72 đến 96 giờ được phân ngẫu nhiên 1:1 vào nhóm hít amikacin (N= 417,20 mg/kg cân nặng lý tưởng, QD) hoặc hít giả dược (N=430, tương đương 0,9% natri clorua) trong 3 ngày. Tiêu chí đánh giá chính là đợt VAP đầu tiên từ khi bắt đầu phân nhóm ngẫu nhiên đến ngày 28.

Kết quả thử nghiệm cho thấy sau 28 ngày, 62 bệnh nhân (15%) trong nhóm dùng amikacin đã phát triển VAP và 95 bệnh nhân (22%) trong nhóm dùng giả dược đã phát triển VAP (sự khác biệt về thời gian sống sót trung bình hạn chế đối với VAP là 1,5 ngày; 95% CI, 0,6~2,5; P=0,004).

Về mặt an toàn, bảy bệnh nhân (1,7%) trong nhóm amikacin và bốn bệnh nhân (0,9%) trong nhóm giả dược đã gặp các biến cố bất lợi nghiêm trọng liên quan đến thử nghiệm. Trong số những bệnh nhân không bị tổn thương thận cấp khi phân nhóm ngẫu nhiên, 11 bệnh nhân (4%) trong nhóm amikacin và 24 bệnh nhân (8%) trong nhóm giả dược bị tổn thương thận cấp vào ngày 28 (HR, 0,47; 95% CI, 0,23~0,96).

Thử nghiệm lâm sàng có ba điểm nổi bật. Thứ nhất, về thiết kế nghiên cứu, thử nghiệm AMIKINHAL dựa trên thử nghiệm IASIS (một thử nghiệm giai đoạn 2 song song, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, trên 143 bệnh nhân). Để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của liệu pháp hít amikacin – fosfomycin trong điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn gram âm gây ra (VAP) và thử nghiệm INHALE (kết thúc với kết quả âm tính), các bài học kinh nghiệm tập trung vào việc phòng ngừa VAP và thu được kết quả tương đối tốt. Do đặc điểm tỷ lệ tử vong cao và thời gian nằm viện dài ở những bệnh nhân thở máy và VAP, nếu hít amikacin có thể đạt được kết quả khác biệt đáng kể trong việc giảm tử vong và thời gian nằm viện ở những bệnh nhân này, thì sẽ có giá trị hơn cho thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, do tính không đồng nhất của điều trị và chăm sóc muộn ở mỗi bệnh nhân và mỗi trung tâm, có một số yếu tố gây nhiễu có thể ảnh hưởng đến nghiên cứu, do đó cũng có thể khó đạt được kết quả dương tính do kháng sinh dạng hít. Do đó, một nghiên cứu lâm sàng thành công không chỉ đòi hỏi thiết kế nghiên cứu xuất sắc mà còn phải lựa chọn các tiêu chí đánh giá chính phù hợp.

Thứ hai, mặc dù kháng sinh aminoglycoside không được khuyến cáo là một loại thuốc duy nhất trong các hướng dẫn VAP khác nhau, kháng sinh aminoglycoside có thể bao phủ các tác nhân gây bệnh phổ biến ở bệnh nhân VAP (bao gồm pseudomonas aeruginosa, acinetobacter, v.v.) và do khả năng hấp thụ hạn chế của chúng vào tế bào biểu mô phổi, nồng độ cao tại vị trí nhiễm trùng và độc tính toàn thân thấp. Kháng sinh aminoglycoside được ưa chuộng rộng rãi trong số các kháng sinh dạng hít. Bài báo này phù hợp với ước tính toàn diện về quy mô hiệu quả của việc dùng gentamicin qua đường nội khí quản trong các mẫu nhỏ đã được công bố trước đó, cùng nhau chứng minh hiệu quả của kháng sinh aminoglycoside dạng hít trong việc ngăn ngừa VAP. Cũng cần lưu ý rằng hầu hết các đối chứng giả dược được chọn trong các thử nghiệm liên quan đến kháng sinh dạng hít là dung dịch muối sinh lý. Tuy nhiên, xét đến việc hít dung dịch muối sinh lý dạng sương có thể đóng một vai trò nhất định trong việc làm loãng đờm và giúp long đờm, dung dịch muối sinh lý có thể gây ra một số nhiễu nhất định trong việc phân tích kết quả nghiên cứu, điều này cần được xem xét toàn diện trong nghiên cứu.

Hơn nữa, việc điều chỉnh thuốc HAP/VAP tại chỗ rất quan trọng, cũng như việc dự phòng bằng kháng sinh. Đồng thời, bất kể thời gian đặt nội khí quản là bao lâu, hệ sinh thái của ICU tại chỗ là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất đối với nhiễm trùng do vi khuẩn kháng nhiều loại thuốc. Do đó, việc điều trị theo kinh nghiệm nên tham khảo dữ liệu vi sinh của các bệnh viện địa phương càng nhiều càng tốt và không thể tham khảo một cách mù quáng các hướng dẫn hoặc kinh nghiệm của các bệnh viện tuyến cuối. Đồng thời, bệnh nhân bệnh nặng cần thở máy thường kết hợp với các bệnh lý đa hệ thống và dưới tác động kết hợp của nhiều yếu tố như trạng thái căng thẳng, cũng có thể xảy ra hiện tượng vi khuẩn đường ruột tương tác chéo với phổi. Tính không đồng nhất cao của các bệnh do chồng chất bên trong và bên ngoài gây ra cũng xác định rằng việc thúc đẩy lâm sàng quy mô lớn cho mỗi can thiệp mới còn một chặng đường dài.